抗生素耐藥性到底是個啥？

簡體傳統

　　上個世紀初，世界上三分之一人死于肺炎、結核、腸炎及腹瀉。今天心臟病和癌癥成為人類的主要殺手，因肺炎和流感死亡的人數則不到 4.5%。這是人類應用抗生素在公共衛生領域取得的重要成果^[1]。而現在人類卻又走到了事情的另一個極端：濫用抗生素導致耐藥菌的出現及廣泛傳播。

　　一項世界規模的宏基因組研究顯示含耐藥基因的微生物在自然界中無處不在^[2]。這意味著人類即將回到沒有抗生素的時代，醫療體系中的很大一部分可能會退回到一百年前的境地，輕微的細菌感染都可能引起致命的后果。世界衛生組織在 2011 年世界衛生日提出了“抵御耐藥性——今天不采取行動，明天就無藥可用”的口號，呼吁制止耐藥性的傳播^[3]，并于 2014 年 4 月公布了首份基于全球 114 個國家數據的全球抗生素耐藥性報告^[4]。美國也認為抗生素的耐藥性是 2014 年面臨的重大公共衛生挑戰。

　　抗生素耐藥性，到底是什么？

　　日常生活中人們會聽到很多種“藥物耐受”，有些耐受是發生在人身上——比如糖尿病患者反復使用胰島素，其效率就會降低；慢性疼痛患者反復使用止疼藥物，效果也會越來越差。

　　但抗生素的耐藥性則不同，并不是人體對抗生素產生耐受，而是人體內的病原體產生耐受；而病原體會傳播。這就是為什么抗藥性是一個全球性問題，哪怕你不吃抗生素也會和你有關系。

　　按照定義，耐藥性指“細菌、病毒、真菌和寄生蟲等微生物發生改變，使原有針對性的治療藥物變得無效^[5]。”致病菌產生耐藥性之后，抗生素在體內無法識別病菌或對其發起攻擊。假設耐藥致病菌在世界范圍傳播，那么所有感染這類病菌的患者都無法使用傳統的治療方法控制病情。通俗地說，抗生素的耐藥性，其實是在體內產生了耐抗生素的一種新型病菌，而這種新生物的出現可對全人類的健康形成威脅。

　　耐藥性有多可怕？

　　曾經幾十單位的青霉素就可以救命，而如今可能幾百萬單位也無法產生任何效果。上世紀 60 年代抗生素的全盛時期，全世界每年約 700 萬人死于感染性疾病，在本世紀這個數字卻上升到 2000 萬^[6]。即使個體沒有濫用抗生素，也可能受到濫用抗生素而培養出的耐藥菌的感染。

　　2012 年出現了約 45 萬新發耐多藥結核病例，目前廣泛耐藥的結核病已經出現在 92 個國家及地區，這些出現耐藥菌株的患者不得不面對著更長的療程和較差的治療效果^[7]。而廣泛耐藥結核菌、耐青蒿素瘧疾和耐三代頭孢菌素的淋病，如瘟疫般在世界范圍內的傳播，則意味著這些我們曾經攻克了的疾病可能再次成為全人類的不治之癥。我們將來要面對的病菌會是一百年前的加強版，亟需研發基于全新作用靶點的新藥來應對。而新藥開發畢竟是個浩繁的工程，難以趕上細菌變異的速度。如不能對耐藥菌加以控制，這將不再是個人治療成本的問題，而是整個社會的經濟負担。

　　為什么會有抗生素耐藥性？

　　了解耐藥性，首先要從抗生素的“抗菌”機制談起。好比程咬金的三板斧，抗生素戰勝細菌也無非就靠那么幾招：1）抑制細胞壁的合成；2）抑制蛋白質的合成；3）抑制 DNA 的合成；4）感染細菌生長繁殖。

細菌抗藥性產生機理示意圖：細菌通過基因突變，改變自身結構，來削弱抗生素的作用效果，從而產生耐藥性。具體比如：合成藥物失活酶，引起藥物失活；激活藥物外排泵，減少藥物吸收；通過對細胞壁加強修飾，抑制藥物攝取；修飾藥物靶標，使得藥物無法結合發揮藥效。圖片來源：britannica.com 作者編譯

　　細菌的祖先可以追溯到 30 億年前，它們對環境具有奇強的適應能力，這主要得益于億萬年不間斷的進化。耐藥菌種的進化是一種優勝劣汰的自然現象。隨著抗生素的出現，對藥物敏感的菌株陸續被殺滅。然而隨著微生物自身代代繁衍，偶然的基因錯配可形成少量對藥物不敏感的突變菌株。基因錯配是自然界無時不刻不在發生的事情。就在這一秒，可能你的腸道里的大腸桿菌里就冒出一個突變菌體。可是要讓一個“偶然的錯誤”變得有意義，而且可以很有影響力，就需要強大的繁殖力。當然，對于細菌這種簡單生物來說，也不算太難。

　　這些被祖輩視為“歪瓜裂棗”的細菌幸運兒身上到底有哪里變得不一樣呢？有的改變了抗生素與之作用的靶點，讓抗生素摸不到門路；有的則身披鐵布衫，讓抗生素無法進入細菌內；還有的主動出擊產生鈍化酶，讓抗生素失活。總體來說，他們都是通過自身主動發生結構性改變，而讓“呆板守舊”的抗生素無功而返。

　　抗生素的種類和戰斗模式是有限的，而細菌卻可以萬千變化躲避打擊。就這樣，那些抗生素打擊不到的落網之魚可憑借其頑強的生存力不斷壯大，它們不僅可自身繁衍，還可以把“抗性”通過基因傳染給其他細菌。

　　抗生素濫用是耐藥性泛濫的最大推手

　　基因突變是產生耐藥細菌的根本原因，但如果沒有抗生素濫用，耐藥性不會以如此快的速度蔓延開來。

　　突變是偶然事件，大部分的突變其實沒有效果，剩下的那些突變里絕大部分又是有害的，只有極少數在有害之余還能附送微弱的耐藥效果，有利無害的突變簡直微乎其微。一次突變就讓細菌獲得完美耐藥性幾乎不可能；現實中的耐藥性幾乎都是逐步積累突變、逐步提升的。

　　在抗生素大規模醫用之前，耐藥效果對細菌幾乎沒有意義，突變自身的有害效果更加重要，所以耐藥性基本不可能傳播開來。正常使用抗生素能殺死幾乎所有的目標細菌，個別漏網之魚通常也會被人體免疫系統消滅殆盡。其中一些細菌個體雖然已經帶有耐藥性的萌芽，但這些萌芽不足以抵御正常劑量抗生素，也會隨著個體死去而消失。因此，耐藥性即便能夠傳播也是非常緩慢的。

　　然而，如果機體出現感染時，未能一次性使用大劑量抗生素把細菌徹底殺死，就會讓這些不那么敏感的萌芽菌株留存下來建立新的種群；新種群會在此基礎上繼續突變。劑量使用不足，沒有完成療程，更換過于頻繁，這些因素都會大大降低殺菌效果，讓急性感染轉為慢性感染，遷延不愈，給耐藥菌可乘之機。

　　濫用抗生素的危害還不僅僅是促生抗藥性。不合理使用抗生素可造成肝腎損傷，影響兒童牙齒和骨骼發育。此外長期使用某種抗生素，還可能打破體內菌群平衡，引起某種細菌不受制約的條件下大量繁殖，造成二重感染。據跟蹤調查研究顯示，長期食用抗生素可降低人體免疫力，提高患癌癥的風險[12]。

　　院內感染是耐藥菌滋生的溫床

　　因醫院內住院患者大多病情較重，感染者較多，使得醫院成為耐藥菌交叉感染的溫床。根據 2013 年的數據，美國多種院內耐藥菌感染較 2008 年翻了2-4 倍^[8]。具有“多重抗藥性”的頑固分子，被人們冠以“超級細菌”的名號。傳統的超級細菌包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和抗萬古霉素腸球菌（VRE）等。最近發現的產新德里金屬蛋白酶-1（NDM-1）耐藥細菌則具有“泛耐藥性”，讓絕大多數抗生素都束手無策。歐洲臨床微生物和感染疾病學會預計一旦感染此類細菌，至少 10 年內無藥可治^[9]。

所謂超級細菌，超級在它對很多抗生素均無效，而不是致病能力非凡。圖片來源：jamanetwork.com

　　盡管叫做“超級”，它們在致病力上卻不具有任何超能力，仍然是相同的感染癥狀，只不過任何抗生素都拿它沒有辦法。一旦感染“超級細菌”，患者可出現嚴重的炎癥反應，甚至死亡。因無藥可治，醫生也對此束手無策。目前這種水火不進的“超級病菌”正在全球范圍內蔓延。中國疾控中心和和中國軍事醫學科學院實驗室 2010 年對既往保存的菌株進行檢測時，已檢出三株 NDM-1 陽性菌株^[10]。

　　農業中抗生素應用同樣值得關注

　　與農產品中抗生素使用量相比，人用抗生素量相形見拙。全球 90% 以上的抗生素作為飼料添加劑用于食用動物身上。據美國疾病防控中心的數據，2013 年美國市場上出售的抗生素中 73% 由獸醫購買^[13]。中國 2010 年畜牧業抗生素消耗量則是 9.7 萬噸，占年總產量的 46.1%。畜牧業大量使用青霉素、四環素和氯四環素的主要是為了提高牲畜產量，而非治療疾病。

　　美國 FDA 早在上世紀 70 年代就曾想禁止以上抗生素添加，卻迫于國內畜牧業壓力未能施行。如今這一禁令又被 FDA 提上議案。研究顯示由于飼料中大量抗生素添加，美國農場養殖牛的四環素和紅霉素的耐藥率分別為 42.9% 和 12.7%，遠高于北美野牛（分別為8% 和4%，盡管如此該數據也超過了研究人員的期待值）^[14]。

　　抗生素在土壤和水體中是自然存在。隨著農業對環境的改變，無論是否直接經廢水灌溉，土壤中獲得的細菌的耐藥性都非常高。提示細菌耐藥性已經傳播，抗生素的使用對環境的改變不可小覷。在不知不覺中低劑量長期攝入抗生素，可加速病原菌耐藥性的產生。國外已有對環丙沙星不敏感的個案報道，推測與環丙沙星在雞飼料中添加造成食物殘留有關^[15]。食物（如養殖魚類）的抗生素殘留，也可引起過敏癥狀。

　　抗生素過敏也普遍存在，但和耐藥性不是一回事

　　國家食藥監局發布的國家藥物不良反應監測報告顯示，2013 年度藥物不良反應事件/報告共 131.7 萬例，其中抗感染藥物引起的占 39.3%[11]；而其中的一個重要原因，就是我們熟知的抗生素過敏。

　　雖然都是抗生素帶來的負面影響，但耐藥性和過敏是兩件不同的事，前者是細菌與藥物之間的恩怨，而后者則是藥物和個體間的糾纏。幾乎所有抗生素都可以引起過敏反應，但青霉素類及頭孢菌素類最為常見。以青霉素過敏為例，青霉素生產儲存過程中產生或在體內代謝過程中可生成青霉噻唑類物質，這類物質可在人體內合成青霉噻唑蛋白，刺激機體產生免疫反應，也就是過敏癥狀。小時候打青霉素針都需要做“皮試”，就是為了檢查是否有過敏。

　　青霉素過敏因人而異，卻十分常見，平均十個人里面就有一個。具體表現包括皮疹、發熱、血管神經性水腫，嚴重時可誘發過敏性休克。過敏的作用機制與抗生素成分本身有關，口服抗生素也會引起過敏。但因口服制劑的首過效應，體內吸收利用度遠低于靜脈注射，引起的過敏癥狀較輕。目前臨床使用口服抗生素一般不做皮試，如果患者無過敏史可直接服用。

　　雖然從理論上講，攝入環境抗生素也可能引起過敏反應，但在自然界中抗生素的劑量很小，幾乎不足以引起過敏反應，公眾沒有必要為此担憂。但是這種情況也有個例，比如最近美國報道的一個因食用藍莓派而出現重度過敏癥狀的病例，是因為藍莓中含有的鏈霉素導致的，但值得注意的是這個病例本身既往有哮喘病史，因此對于既往有過敏性疾病的人來說，確實謹慎為好^[16]。

　　耐藥性泛濫，應該怎么做？

　　美國樂壇天后凱利·克拉克森（ Kelly Clarkson）在她的一首流行金曲“Stronger”中這樣唱到：”What doesn’t kill you makes you stronger…” 那些沒能打倒你的對手，使你變得更強。細菌的耐藥性也是同理。身處“后抗生素時代”的我們，該如何應對耐藥菌的蔓延的嚴峻局勢呢？

　　首先在社會各個層面應進行合理使用抗生素的宣傳。個人和醫生應合理使用抗生素，做到“對癥下藥”，并嚴格控制用法、劑量和療程。臨床用藥時應開發快速細菌檢定方法，盡早獲得細菌耐藥信息，避免盲目用藥。治療時可采用多藥聯用，減少耐藥的可能。醫院應組織傳染病學科及相關專家，對院內抗菌藥物使用加強監管并對相關科室人員進行定期培訓。此外因耐藥菌出現的速度要遠高于新抗菌藥物研發的速度，一些具有研發能力的公司為了利潤，會轉而將注意力轉向治療慢性病的藥物，從而進入惡性循環。因此政府應對新型抗生素藥物研發加以鼓勵和扶持。（編輯：粉條 er）

　　參考文獻：

CDC. Achievements in Public Health, 1900-1999: Control of Infectious Diseases. MMWR Weekly 48（29）: 621-629. MMWR, 30 July 1999
Nesme J et al. Large-Scale Metagenomic-Based Study of Antibiotic Resistance in the Environment. Current Biology， 2014; DOI:10.1016/j.cub.2014.03.036.
WHO. World Health Day-7 April 2011.World Health Organization, 7 April 2011. <http://www.who.int/world-health-day/2011/en/>
WHO. Antimicrobial Resistance: Global Report on Surveillance 2014. World Health Organization, April 2011. <http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en/>
WHO. Drug Resistance. World Health Organization. <http://www.who.int/topics/drug_resistance/en/>
楊寶峰. 藥理學[M].（第 8 版）. 北京: 人民衛生出版社， 201
WHO. Antimicrobial Resistance. World Health Organization, April 2014. <http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs194/en/>
Shlaes DM et al. Commentary: The FDA Reboot of Antibiotic Development. Antimicrobial Agents and Chemotherapy， 2013; DOI: 10.1128/AAC.01277-13.
ECCMID. Spotlight on the NDM-1 “Superbug” Highlights the Long-standing but Increasingly Alarming Situation of Antibiotic Resistance Globally. News Medical, 6 May 2011.
Zhang, R et al. Emergence of NDM-producing non-baumannii Acinetobacter spp. isolated from China. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, 2014. 33（5）: 853-860.
國家食品藥品監督管理總局. 國家藥品不良反應監測年度報告（2013 年）. 國家食品藥品監督管理總局，15 May， 2014. <http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/99794.html>
Velicer CM et al. Antibiotic Use in Relation to the Risk of Breast Cancer. Journal of the American Medical Association, Feb. 18, 2004;291（7）:827-835.
NRDC. Food, Farm Animals and Drugs. Natural Resources Defence Council. <http://www.nrdc.org/food/saving-antibiotics.asp>
American Society for Microbiology. "Antibiotic Resistance in Wild American Bison Compared With That of Farm Cattle." ScienceDaily. ScienceDaily， 28 March 2008.
Butt T et al. “Ciprofloxacin Treatment Failure in Typhoid Fever Case, Pakistan.” Emerging Infectious Diseases 9.12 （2003）: 1621–1622.
American College of Allergy， Asthma and Immunology （ACAAI）. "Allergic reaction to antibiotic residues in foods? You may have to watch what your fruits and veggies eat." ScienceDaily. ScienceDaily， 3 September 2014.