1926年7月，廣州國民政府分三路進行北伐。東路由何應欽指揮，進攻福建、浙江，主要攻擊之敵為直系孫傳芳部；中路由蔣介石指揮，進攻江西、安徽、江蘇，這些地區也是孫傳芳的地盤；西路由新加入國民軍的唐生智指揮，主攻直系吳佩孚所盤踞的湖南和湖北。當時，國民革命軍總兵力不過十萬余人，和北方各派軍閥相比，可謂敵眾我寡，于是蔣介石決定集中優勢兵力、各個擊破，將西路對吳佩孚的作戰放在了首當其沖的位置，計劃先解決吳佩孚，占領長江中游，然后再揮戈東南，消滅孫傳芳，占領長江下游，最后伺機翦除奉系張作霖和其它軍閥勢力。

因唐生智加入國民革命軍，西線的戰斗早在1926年6月就已經提前打響。當時，吳佩孚在兩湖駐有10萬大軍，他本人因經歷過南方政府以往的數次北伐，故始終視南方軍隊為烏合之眾，對于這次國民革命軍的北伐，他也十分藐視，認為不足為懼，所以戰爭之初，吳佩孚仍然把軍隊主力用于猛攻南口的國民軍，不肯回師南向。北伐軍方面，一邊聯絡、安撫孫傳芳，使其坐山觀虎斗，不支援吳佩孚，一邊加緊軍事行動，于1926年7月攻占了長沙；8月，蔣介石親臨長沙部署進攻武漢，北伐軍隨即又拿下岳陽，由湘入鄂之大門洞開。直到這時，吳佩孚才感到了事情的嚴重性，急忙率軍隊主力南下，于8月底到達武漢，召開軍事會議，部署湖北防御。

1926年8月底，國民革命軍進入湖北，與吳佩孚大軍激戰于粵漢鐵路要隘汀泗橋一帶。吳佩孚親臨前線指揮，部署重兵于汀泗橋，打算死守，待直軍主力全部到達后再與北伐軍決戰，同時還要求孫傳芳從江西出兵夾擊北伐軍。汀泗橋戰斗是國民革命軍討吳戰役中最激烈的一場，吳佩孚的死守戰術本來十分得當，應該有很大勝算，但是北伐軍卻是出乎意料的英勇難當。戰斗中，雙方都付出了巨大的傷亡，汀泗橋四度易手，最后被北伐軍攻占。本來還打算調兵支援的吳佩孚在聽說汀泗橋失守后，又在賀勝橋附近重新集結，打算固守；很快，北伐軍殺到，雙方又在賀勝橋展開激戰，其激烈程度不下于汀泗橋之戰，吳佩孚乘火車在前線督戰，下令后退者死，但最終賀勝橋仍被北伐軍所攻占。

汀泗橋、賀勝橋兩戰的勝利，使武漢門戶大開，同時，北伐軍將一代梟雄吳佩孚打得一點脾氣都沒有，從此聲威大振，被譽為鐵軍。而吳佩孚則退回武漢，部署防御，打算借長江天險死守這一戰略要地。1926年9月，北伐軍向武漢發起進攻，三路齊出分攻武昌、漢陽和漢口。武漢三鎮中首先被拿下的是漢陽，隨后北伐軍又以慘重的傷亡代價攻占了漢口，同時，北伐軍還出兵掃平武漢周邊各戰略要地，吳佩孚大軍被壓制到河南信陽，武昌已是孤城一座。這時，直系孫傳芳率主力從江西沿長江逆流而上，欲解武昌之圍，北伐軍總司令部因此派出中路軍，開辟了江西戰場。9月底，北伐軍李宗仁部成功阻擊孫傳芳援軍，直系武昌守軍又多次突圍失敗，城內彈盡糧絕，北伐軍趁機發起總攻，于10月10日占領了武昌。至此，吳佩孚軍隊主力大部被殲滅，北伐軍消滅吳佩孚的計劃基本實現。

再看中路軍和東路軍的情況。為阻擊孫傳芳援救武昌，中路軍于1926年9月開辟江西戰場，開始實施北伐第二步計劃——消滅孫傳芳。當時，孫傳芳雖控制東南五省，但他的“五省聯軍總司令”也不過才當了一年，其軍事集團尚不穩固，各地軍閥還不是完全聽命，因此在北伐初期，孫傳芳沒有過早的與南方開戰。另外，孫傳芳本身也害怕被吳佩孚吞并，所以他一直是坐山觀虎斗，在北伐軍攻占岳陽之前，他多次婉拒吳佩孚要他出兵援助的要求，打算等吳佩孚和北伐軍兩敗俱傷之時，再從中取利。后來，北伐軍進攻武漢，吳佩孚已是危在旦夕，孫傳芳認為時機已到，便先與奉系談和，然后集中主力進入江西，意欲馳援武漢，同時還派兵從福建襲擾廣東。在這樣的情勢下，北伐軍在開辟江西戰場的同時，還派出東路軍進入福建。

1926年9月，北伐軍主力轉到江西戰場，連克贛南、贛西北重鎮，迅速形成了對南昌的圍攻，同時李宗仁所部還成功切斷了江西與湖北的聯系，何應欽也率東路軍進入福建，形成牽制。9月中下旬，北伐軍攻占南昌，但未能殲滅孫傳芳主力，南昌不久又被孫傳芳奪回，雙方進入僵持階段。期間，孫傳芳部署了三路進軍以解武昌之圍的計劃，并約吳佩孚在武勝關反攻；北伐軍也籌備再奪南昌。9月底，蔣介石親臨江西督戰，李宗仁亦成功阻擊孫傳芳西進之軍，戰事發生轉機，北伐軍很快進至南昌外圍。10月初，北伐軍在總攻南昌時受挫，傷亡慘重，被迫撤圍，在經過休整和補充后，又于11月初發動反攻，占領九江，奪取南昌，孫傳芳兵敗逃回南京。至此，江西戰場上的孫傳芳軍隊大部被殲，江西全境遂告肅清。

為策應孫傳芳在江西的作戰，福建方面的直系軍隊不斷騷擾兵力單薄的廣東，占領了不少地盤，而國民革命軍則一直采取守勢。1926年10月，何應欽率東路軍發起反擊，進攻福建，當月即攻占漳州，12月又進占福州，占領福建全省。

1926年9月，就在江西戰場形勢最膠著的時候，西北國民軍馮玉祥誓師成立國民軍聯軍司令部，與廣州國民政府的北伐遙相呼應，成功牽制了北方的奉軍，使其不敢輕易南下。11月，馮玉祥解西安之圍；12月又肅清了陜西全境，使陜甘綏三省連成一片，鞏固了國民軍的根據地，國民軍兵力也迅速增加。至1927年初，馮玉祥完成北伐準備，打算東出潼關，進擊豫鄂。

北伐軍在湖南作戰時，西南貴州軍閥也紛紛加入國民革命軍，到攻克武漢后，四川軍閥也相繼投誠，由此西南從形式上看基本為廣州國民政府所控制。

國民革命軍在南方各省勢如破竹之時，北方的北京政府卻是風雨飄搖，內閣總理杜錫珪如坐針氈，多次提出隱退，并于10月將內閣交由顧維鈞代掌。由于北伐軍占領了湖北、江西、福建，西南四川、貴州等地軍閥又相繼投誠，長江以南半壁江山已經落入廣州國民政府之手，而西北馮玉祥也已經進占潼關，因此北洋軍閥可以說是到了生死存亡的關頭。當時，在長江以北，完整的北洋軍閥勢力就只剩下了關外的奉系一派，也只有奉系張作霖才有能力和國民革命軍一戰。1926年11月，張作霖入關，抵達天津，與關內奉系直魯聯軍首腦張宗昌、直系孫傳芳召開聯合會議，決定組成安國軍，并制定了反攻計劃。12月初，張作霖在天津就任安國軍總司令，孫傳芳、張宗昌為副司令，號稱百萬。

1926年底，張作霖入京，以安國軍總司令的名義主持中樞，安國軍總部高級人員全體隨往。1927年1月，顧維鈞組建新內閣，北京政權為奉系一家所獨掌，就連孫傳芳也唯張作霖馬首是瞻。從此，北京政府內閣動蕩不已，直到一年后北伐軍進入北京，結束了奉系對北京政府的把持。