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活著就是在燃燒。

所有活著的都使用同一種能量貨幣，所以我們才看得到彼此的光。

第四節 呼吸作用的意義

形而上學者和詩人一直以來都很熱心于描寫生命之火。十六世紀的煉金術士帕拉賽爾蘇斯甚至明確地說：「人就像火焰一樣，失去了空氣便會熄滅。」隱喻是用來說明真相的，我想這位煉金術士可能會瞧不太起現代化學之父拉瓦錫，因為拉瓦錫主張生命之火不只是隱喻，而是一把真正的火焰。拉瓦錫說，燃燒和呼吸是同一件事。他想表達的完全就是字面上的意思，無怪乎詩人老是抗議科學大煞風景。在一七九○年一篇送交法國皇家學院的論文里，拉瓦錫這么寫著：

呼吸作用是碳與氫的緩慢燃燒過程，發生的事情就各方面來說都與一盞油燈或一支點起的蠟燭很相像，而就這個層面而言，正在呼吸的動物就是活潑的易燃物，燃燒著，并且逐漸消減……動物是靠血液這種物質運送燃料。如果動物沒有靠著喂養自己補回它們在呼吸作用中失去的那部分，很快就會燈枯油盡，動物會凋亡，就像燈用盡了燃料就會熄滅。

碳與氫都是從食物中的有機燃料（例如葡萄糖）里提取出來的，因此在這一點上，拉瓦錫是對的，呼吸作用消耗的燃料確實要靠食物來重新填滿。悲傷的是，他沒能繼續深入下去。四年后的法國大革命，拉瓦錫的聯明腦袋斷送在斷送臺上。賈菲在其著作《坩鍋》一書中，對這樁罪刑派了一條「后世審判」，他說：「法國大革命中最嚴重的罪行不是處決了國王，而是謀害了拉瓦錫，如果你不曾體悟這個事實，就無法公正稱量普世的價值（此處為雙關，因為拉瓦錫的功績之一便是制定度量衡）；因為拉瓦錫是出身自法國，排名前三或前四的偉人。」在一八九○年，革命發生的一世紀后，一座拉瓦錫的公共雕像揭幕了。不久后有謠傳說這座雕像的臉雕塑的不是拉瓦錫，而是拉瓦錫死前那時的科學院秘書長孔多塞。務實的法國人認為「反正戴假發的男人看起來都很像」，決定保留這座雕像，直到二次大戰時才被融掉。

雖然拉瓦錫革新了我們對呼吸作用科學本質的理解，但即使是他也搞混了作用發生的地點——他相信呼吸作用是當血流經過肺部時，于血液里發生的。事實上，經過大半個十九世紀，呼吸作用進行的地點還一直沒有定論，直到一八七○年，德國生理學家普夫路格才終于使生物學家相信，呼吸作用發生在身體的個別細胞內，而且是所有活細胞的共通特質。但那時還沒有人明確知道呼吸作用是在細胞中哪一個部分進行；一般相信是在細胞核。一九一二年，金伯利主張呼吸作用實際上是在線粒體進行，但這個想法直到一九四九年，甘迺迪與雷寧杰證明了呼吸作用的酶位于線粒體，才被普遍接受。

呼吸作用燃燒葡萄糖的過程是一種電化學反應，精確地說是氧化反應。根據今天的定義，物質失去電子，即是被氧化。氧氣（O2）是一種強氧化劑，因為它在化學性上對電子極為「渴求」，往往會從別的物質身上提取電子，對象包括葡萄糖和鐵。相反的，物質若是得到電子，就是被還原。氧氣得到取自葡萄糖或鐵身上的電子，因此可以說它是被還原成水（H2O）。請注意在形成水時，氧分子中的個別原子另外多帶了兩個質子（H+）以平衡電荷。于是整體看來，葡萄糖的氧化等于是兩個電子與兩個質子從葡萄糖轉移到氧氣身上——合起來便是兩個完整的氫原子。

氧化以及還原的反應總是相伴出現，因為單獨存在的電子并不穩定，所以一定要從別一個化合物提取它們。任何會將電子由一個化合物轉移到另一個化合物身上的反應，都叫做氧化還原反應，因為兩個搭檔中的一個會被氧化，同時另一個則會被還原。生物所有的產能反應本質上都是氧化還原反應。氧氣不是必需的，許多化學反應都是氧化還原反應，因為有發生電子的轉移，但它們并不是全部會牽涉到氧。甚至連電池里的電流都可以被視作氧化還原反應，因為電子會由源頭（漸漸被氧化）流至接收者（被還原）。

當拉瓦錫說呼吸作用是一種燃燒，或是氧化作用，在化學上他是正確的。然而，他犯的錯誤不只是誤判了呼吸作用進行的位置，還搞錯了它的功能：他相信呼吸作用是用來產生熱（熱在他想像中是種不間斷的流體）。但顯然我們并不是蠟燭。當我們燃燒燃料，我們并非單純地將能量以熱的形式釋放，我們用它來跑，用它來思考，用它來制造肌肉，煮晚餐，做愛——用它來制作蠟燭當然也沒問題。這些任務全部都可以被定義為「功」，因為它們都需要輸入能量才會進行——它們不是自發性的。一直等到人們對能量本身有更深的理解之后，才明白是呼吸作用體現了這一切。到了十九世紀，能量這個概念才伴隨著熱力學出現。一八四三年，英國科學家焦耳與卡爾文勛爵提出了熱力學的一大發現，即熱和機械功可以互相轉換——這也是蒸氣機的原理。這項發現導致了一個涵蓋范圍更廣的體認，也就是之后的熱力學第一定律：能量可以在不同不甘形式之間轉換，但不會被創造或是消滅。一八四七年，德國的醫生兼物理學家馮亥姆霍茲將這個概念應用在生物學上，他讓大家看到，透過呼吸作用從食物的分子釋放出的能量，有一部分會被用來產生肌肉的力量。將熱力學應用在肌肉收縮，這種機械性的觀點在當時可說是慧眼獨具，那還是個「生機論」當道的年代，一般人相信，我們之所以能活動，是因為某種化學無法仿造的特別力量，或是神靈所致。

這些新的，對能量的理解，最終幫助我們發現，分子的化學鍵上藏著潛在的「勢能」，會在反應進行時被釋放。有部分的能量可以被生物體捕捉下來，或說以另一種形式保存，并引導它們做功，例如用來收縮肌肉。因此我們不能說生物「生成能量」，盡管這樣的用詞很方便，我也已經犯了好幾次規。當我說生物生成能量，我的意思是，將潛藏在葡萄糖等燃料的化學鍵里的勢能，轉換成生物能的「貨幣」，好讓生物體可以利用這些力量做各式各樣的功；換句話說，我的意思是「生成更多用來做功的貨幣」。現在，我們的故事就要轉向這些能量貨幣。

細胞里的色彩

到了十九世紀末，科學家已經知道呼吸作用發生在細胞內，并且是生命每一個層面的能量來源。但大家都還在猜測它的實際作用方式——氧化葡萄糖所釋放出來的能量，是怎么和生物的能量需求接軌？

葡萄糖顯然不會在有氧環境自己燃燒起來。科學家說，在熱力學方面氧的活性很高，但在動力學的層面則很穩定：它的反應速率不快。因為氧必須先被「活化」才能進行反應。活化靠的若非能量的輸入（作用就像一支火柴），就是催化劑——這種物質可以降低反應發生的活化能。對于維多利亞時期的科學家來說，第一種參與呼吸作用的催化劑似乎都可能含有鐵，因為鐵對氧有很好的親和力（鐵銹就是這么形成的），而且它們對氧的結合又是可逆的。我們早就知道有種含鐵且能與氧進行可逆性結合的分子，就是血紅素，它是使紅血球帶上顏色的色素；而血的顏色提供了第一個線索，幫助我們厘清呼吸作用在活細胞內的實際作用方式。

血紅素之類的色素之所以有顏色，是因為它們會吸收特定顏色的光線（某種波段的光，就像彩虹那樣），并將其他的顏色反射出來。一個化合物吸收光線的模式圖譜就是它的吸收光譜。當血紅素與氧結合時，它們會吸收藍色、綠色和黃色波段的光譜，反射出紅色的光，這便是為什么我們會覺得動脈血是鮮紅色的。在靜脈的部分，氧氣自血紅素上脫離，吸收光譜就會改變。缺氧血紅素的吸光范圍橫跨光譜的綠色區段，反射出紅色和藍色的光。靜脈血因此會呈紫色。

有鑒于呼吸作用的發生位置在細胞內，研究人員開始在動物的組織里尋找類似血紅素的色素。第一宗成功案例出自一名愛爾蘭的執業醫生，他的名字是邁克曼，他在空閑時間進行研究，地點是他馬廄上方堆放干草用的閣樓。他習慣透過墻上的一個小洞監看走向屋子的病人，如果他不想被打擾，就會搖鈴通知他的管家。一八八四年，邁克曼在組織中發現一種色素，其吸收光譜就像血紅素一樣會改變。他主張這種色素就是大家拼命尋找的「呼吸色素」，但不幸的邁克曼無法解釋它復雜的吸收光譜，甚至無法證明光譜確實屬于這個色素。他的發現就這樣被默默地遺忘了。直到一九二五年，劍橋的一名波蘭生物學家基林，重新發現了這個色素。根據各方的說法，基林是位卓越的科學家，一名鼓舞人心的演講者，也是一位和藹的人，他還強調自己的排名應遜于邁克曼之后。然而，基林的成就其實遠遠超過邁克曼的觀察，他指出這個吸收光譜不單單屬于一種色素，而是三種。這幫助他解釋了那復雜的吸收光譜，邁克曼就是卡在這里。基林將這些色素命名為細胞色素（意思是細胞中的色素），并根據吸收光譜的波段位置，給它們編上a、b、c的編號。這些編號一直沿用至今。

奇怪的是，基林的細胞色素沒有一個會直接和氧反應。這其中顯然漏掉了什么。德國科學家沃柏格厘清了中間這個漏掉的環節，他因此贏得了一九三一年的諾貝爾獎。我之所以說厘清而不說找到，是因為沃柏格的觀察方法并不直接，并且頗為巧妙。他有不得不如此的理由，因為呼吸色素不像血紅素，它們在細胞中的含量非常之少，無法用當時現成的粗糙技術分離出來，直接進行研究。取而代之，沃柏格用到了一個古怪的化學性質，來弄清楚他口中的「呼吸酶」的吸收光譜：一氧化碳與鐵化合物在黑暗狀態下會結合，而受到光照時它們就會解離。結果他發現，這個光譜屬于一種類似血紅素和葉綠素（植物的綠色色素，在光合作用中吸收太陽光）的化合物，名為氯高鐵血紅素。

有趣的是，呼吸酶大量吸收光譜上藍色部分的光線，反射出綠、黃、紅色的光線。它呈褐色，不像血紅素的紅，或是葉綠素的綠。然而沃柏格發現，簡單的化學變化就能讓它變紅或是變綠，擁有近似血紅素或葉綠素的光譜。這使他產生了一些懷疑，他在他的諾貝爾演說中說：「血液色素和葉中的色素都是源自這個呼吸酶……因為，這種酶的出現很明顯是早于血紅素和葉綠素的。」他的發言暗示，呼吸作用的演化早于光合作用，這是一個具有預言意味的結論，為什么這么說呢？讓我們繼續看下去。

呼吸鏈

盡管有了以上的這些重大進展，沃柏格依舊無法掌握呼吸作用發生的實際狀形。在他獲頒諾貝爾獎時，他似乎傾向相信呼吸作用是種單一步驟的過程（一次釋放綁在葡萄糖上的所有能量），而且他沒辦法將細胞色素放進這張大拼圖里。在此同時，基林的腦中正孕育著一種呼吸鏈的概念。他想像氫原子，或至少是它的組成分（也就是質子和電子）被從葡萄糖上卸下，然后透過一連串的細胞色素，就像救火員傳遞著水桶，一個傳一個，直到它們終于碰上氧氣，反應形成水為止。這樣系列式的小步驟有什么好處？如果你看過一九三○年興登堡號災難的照片，見識到這座史上最大飛船的末日，應該就能體會氫和氧反應所釋放的能量可以大到什么程度。基林說，若將這個反應拆成幾個中間步驟，就可以在每個步驟釋放出少量的，易于控制的能量。這些能量可以稍后再用于肌肉收縮之類的工作（當時還不清楚是透過什么方式）。

基林和沃柏格在二○至三○年代維持著密集的通信，在許多細節上都意見相左。諷刺的是，沃柏格在三○年代發現了呼吸鏈中其他非蛋白質的化合物，反而提高了基林呼吸鏈概念的真實性。他發現的那些化合物，我們今天稱之為輔酶。沃柏格因為這些新發現，在一九四四年獲頒他的第二座諾貝爾獎，但因為他的猶太人身分，希特勒不準他受獎（盡管希特勒確有受到沃柏格的國際名聲左右，而沒有將他監禁，或是使他陷于更壞的處境）。可惜的是，基林本人對呼吸鏈構造及功能影響深遠的洞察力，從未獲得諾貝爾獎的肯定，這實在是諾貝爾委員會的疏失。

拼上了所有這些訊息后，完整的圖像便在我們眼前展開了。故事是這樣的：葡萄糖被降解成較小的片段，然后被送進一系列彼此相連的化學反應旋轉木馬——克式循環。這一串反應將它們的碳原子和氧原子剝下來，剩下二氧化碳最后被當作廢物排出。被剝下來的氫原子與沃柏格的輔酶結合，進入呼吸鏈。在那里，氫原子會被拆成電子和質子，兩者之后將會走上不同的道路。質子的部分我們稍后再來關心；現在，我們把焦點放在電子身上。電子靠著一系列電子載體的傳遞，一路走完整條呼吸鏈。每個電子載體依序被還原（得到電子），然后又被呼吸鏈上的下一棒氧化（交出電子）。這表示，呼吸鏈形成一系列相連的氧化還原反應，它的運作模式就像一條迷你電線。電子沿著這條電線，從一個電子載體流到一下個電子載體，一路傳送下去，速度大約是每五到二十微秒一顆電子。呼吸鏈上的每個氧化還原反應都是放熱反應，換句話說，每個反應都會釋放能量，可以用來做功。在最后的步驟，電子從細胞色素c交棒到氧氣手上，并且在此和質子重新結合形成水。這個最終步驟發生在沃柏格的呼吸酶上，后來基林將它重新命名為細胞色素氧化酶，因為它利用氧氣氧化細胞色素c。基林的用詞一直沿用至今。

圖5 呼吸鏈的簡化示意圖，展示出復合體Ⅰ、復合體Ⅲ、復合體Ⅳ和ATP酶。這里沒有盡出復合體Ⅱ，因為電子（e-）只會在復合體Ⅰ和復合體Ⅱ之間選擇一個做為進入呼吸鏈的入口，然后再透過一種名為泛醌的電子載體（也被叫做輔酶Q，在超市被當做健康食品販售，但效果存疑）送至復合體Ⅲ。圖中以曲線標出了電子流動的途徑。細胞色素c會攜帶電子由復合體Ⅲ移動至復合體Ⅳ（細胞色素氧化酶），電子會在此處與質子及氧氣作用，并且形成水。請注意，嵌在膜上的所有復合體都是彼此分開的。盡管泛醌和細胞色素c會接送電子往來于不同復合體之間，然而，是什么樣的媒介將呼吸鏈的電子傳遞和ATP酶的ATP生成串連在一起？這個問題過去曾讓整個世代的研究人員深感困惑。

今天我們知道，呼吸鏈的成員編組成四個巨大的分子復合物，嵌在線粒體的內膜上（圖5）。這些復合體每個都是碳原子的幾百萬倍大，即便如此，我們在電子顯微鏡下仍是幾乎看不見它們。各個復合體都由大量的蛋白質、輔酶，和細胞色素組成，其中也包括基林和沃柏格所發現的那些分子。奇怪的是，有些蛋白質表現自線粒體基因，有些則由核基因負責編寫，所以，這個復合體是由兩個不同基因體所編寫的蛋白質混雜構成的。一個線粒體的內膜上埋著數萬個完整的呼吸鏈。它們看起來似乎是彼此分離的，實際上甚至連呼吸鏈上的每個復合體，看起來也是彼此獨立的。

通用能量貨幣

雖然基林對于呼吸鏈的初步想法本質上是正確的，但最重要的問題或許還未獲解答——怎么把能量保存下來，而不會當場逸散呢？能量透過呼吸鏈的電子傳遞被逐步釋放，但是在一段時間后才會在細胞的其他部分被有掉，被利用的地點通常是在線粒體之外。這中間必定有某種媒介，或許是一種分子，可以保存呼吸作用釋放的能量，再將它轉送到細胞內的其他膜隔間，進行各種工作。不論這媒介物身分為何，它的配合度一定很高，才能讓細胞內進行的各種不同工作拿來使用，它還必須要夠穩定，要能一直保持完好無缺，直到有地方需要它們（因為即使運送的距離只有區區一個細胞，也會花上一點時間）。換句話說，它必須要是分子世界的通用貨幣，或是游樂場代幣。而呼吸鏈就是鑄幣廠，制造新貨幣的地方。那么，這個貨幣會是什么呢？

最初那一閃的靈光來自于發酵作用的研究。我們對發酵作用其實所知甚少，然而它在葡萄酒和啤酒釀造方面長久以來的重要性掩蓋了這項事實。最早從化學角度了解發酵作用的人，還是拉瓦錫。他秤量所有產物的總量，并宣布發酵作用只是糖發生化學裂解后，產生了酒精和二氧化碳。拉瓦錫說的當然沒錯，但在某種意義上，他并沒有講到重點。因為拉瓦錫認為發酵作用單純是種化學步驟，并沒有什么與生俱來的使命。對拉瓦錫來說，酵母不過是一種渣滓，只是剛好能催化糖的化學性分解程序而已。

到了十九世紀，觀察發酵作用的人分成兩派——其中一派認為發酵作用是種生物性步驟，本身有它的功能在（這一派的支持者多半是生機論者，相信特殊的生命力量是無法被「化約」成化學的），另一派則認為發酵作用是單純的化學步驟（支持者多半就是化學家）。這長達一世紀的對立似乎在巴斯德手中化解了。巴斯德是名生機論者，他證明酵母是由活細胞所構成，而發酵作用是由這些細胞所構成，而發酵作用是由這些細胞在無氧的情況下實行的。實際上，巴斯德描述發酵作用名言是「無氧的生機」。巴斯德身為生機論者，他相信發酵作用一定有其目的，也就是說，會對酵母菌帶來某些好處，但他自己也承認他「毫無頭緒」，不曉得那會是什么樣的目的。

巴斯德于一八九五年過世，在他身后僅僅兩年，布赫納便徹底推翻了大家對于「發酵作用需要酵母」的信念，他因這些研究而在一九○七年獲頒諾貝爾獎。布赫納使用的酵母來自德國啤酒商，而巴斯德的來自法國的葡萄酒商。顯然德國的酵母菌比較健壯，因為布赫納成功做到了巴斯德沒有完成的事，他在研缽里加沙，把那些酵母菌磨成膏狀，再利用液壓從膏狀物中榨出汁液。如果把糖加入這杯「現榨酵母汁」并將混合物加以培養，發酵作用就會在數分鐘內開始進行。混合物會飄散出酒精和二氧化碳，與活酵母菌相比，雖然生成量較少，但酒精和二氧化碳間的比例是一樣的。布赫納提出，執行發酵作用應是某些生物性催化劑，他將之命名為酶（語源自希臘文的en zyme，意思是在酵母里）。他最后的結論是，活細胞就是一座座化學工廠，而酶在其中制造各種不同的產品。布赫納首開先河，證明只要環境適當，就算細胞死亡了，這些化學工廠也可以重組。此一發現宣告了生機論的末日，并預報了一項新的觀念，即所有的生物性步驟，歸根究底，都能在類似的簡化原則下獲得解釋——這確實是二十世紀的生物化學最獨領風騷的主題。但布赫納傳承給后人的并非都是正面的資產，他將活細胞貶為一個裝滿酶的袋子，這樣的概念弄鈍了我們的腦袋，讓我們一直忽略了細胞膜在生物學中的重要性。這點我們將在稍后討論。

在二十世紀的最初幾十年，英格蘭的哈登爵士和德國的馮奧伊勒（以及其他一些人）利用布赫納的酵母汁，逐步拼湊出發酵作用的一系列步驟。他們總共解開了大約十二個步驟，每個步驟都有專門的酶負責催化。這些步驟串連在一起，就像工廠的生產線，一個步驟的產物就是下一個步驟的出發點。哈登和馮奧伊勒因為這項成就而在一九二九年雙雙獲頒諾貝爾獎。但最大的驚喜出現在一九二四年，梅爾霍夫（又是一位諾貝爾獎得主）證明，肌肉細胞內也會發生幾乎完全一樣的變化過程。雖然肌肉細胞的反應產物是讓我們抽筋的乳酸，而不是帶來歡愉醉意的酒精，但梅爾霍夫證實，這十二個生產線步驟在兩者間幾乎完全相同。這項事實展演了生命驚人的基礎一致性，它意味著，即使是單純的酵母菌，也和人類血脈相連，正如達爾文所假設的一樣。

到了二○年代末，細胞利用發酵作用產生能量這件事逐漸變得明確。發酵作用被用來當做備用供電器（在某些細胞里實際上是唯一的供電器），通常會在主力發電機，也就是呼吸作用失效時被啟動。因此，發酵作用和呼吸作用被看成是兩套平行的作用，兩者都為細胞提供能量，其中一套是在缺氧時運作，另一套則是在有氧的時候。但還有一個更大的問題未曾解答：要怎么將每個步驟的能量保存下來，讓細胞在其他部分，其他時間使用？發酵作用也會像呼吸作用一樣，生成某種能量貨幣嗎？

一九二九年，海德堡的洛曼發現了ATP，這個問題于是獲得了答案。洛曼證明發酵作用和ATP（腺苷三磷酸）的合成是偶聯的，而ATP可以在細胞中存放數小時再使用。ATP是腺苷接上三個頭尾相連的磷酸根所組成的，這樣的排列方式有幾分不安定。拆除ATP最末端的磷酸根時會釋出高能，生物可以靠這些能量做功——事實上是需要它們來完成大量的生物性做功。三○年代時，俄國的生化學家英蓋爾哈特證明ATP對肌肉收縮是必要的——缺乏ATP時，肌肉會呈緊張的僵直狀態，就像尸體一樣。肌織維需要能量才能收縮并再次放松，它們打斷ATP釋放出能量，留下腺苷二磷酸（ADP）和磷酸根（P）：

ATP→ADP+P+能量

細胞內ATP的來源有限，所以必須不斷地從ADP和磷酸根開始，重新制造ATP，補上新鮮貨源。而ATP的再生當然需要能量，如果把上面這條方程式顛倒過來，就會發現這一點。而這正是發酵作用的功能：提供ATP再生所需的能量。發酵一分子的的葡萄糖就可以再生兩個ATP分子。

英蓋爾哈特隨即考慮到下一個問題。肌肉收縮需要ATP，但ATP只有在低氧狀況下才能透過發酵作用產生。如果肌肉要在有氧的狀態下收縮，那勢必要有其他的作用來合成所需的ATP；英蓋爾哈特表示，這一定就是呼吸作用的功能。換言之，呼吸作用也會被用來產生ATP。英蓋爾哈特開始著手嘗試證明他的主張。當時的科學家面臨的難題在于技術層面：要將肌肉研磨成適合進行研究的狀態并不容易，細胞會受損，還會滲漏。英蓋爾哈特采用了一個不尋常，但相對比較容易操作的實驗對象——他選用了鳥類的紅血球細胞。在這種細胞身上，他證明呼吸作用確實會生成ATP，而且數量遠遠超過發酵作用。不久之后，西班牙人奧喬亞證明，透過呼吸作用，一個葡萄糖分子可產生多達三十八個ATP分子，這個發現也在一九五九年替他贏得一座諾貝爾獎。他的這項發現意味著，一個葡萄糖分子透過呼吸作用生成的ATP數量是發酵作用的十九倍。總生成量更是驚人。每個人平均每秒會生成9×1020個ATP分子，流通率（事物被生產并消耗的速率）約等于每天六十五公斤。

最初沒有什么人承認ATP有通用的重要性，但在三○年代時，哥本哈根的李普曼和克爾卡的研究肯定了這件事，到了一九四一年（這時他們人在美國），他們已聲稱ATP是「通用的能量貨幣」。這在四○年代時必定是個大膽的宣言，其魯莽的程度很有可能會危及科學家的職業生涯。但驚人的是，盡管生命是如此地華麗而多元，但這件事基本上是真的。經研究過的所有細胞內都發現了ATP的存在，不論是植物、動物、真菌或是細菌細胞。在四○年代時，我們知道ATP是呼吸作用和發酵作用的共通產物，到了五○年代，光合作用也來湊上一腳——靠著捕捉太陽能，它也會生成ATP。所以，生命的三條干道，呼吸作用、發酵作用和光合作用，都會產生ATP，這又是一個絕佳的例子，向我們展示了生命的基礎一致性。

捉摸不定的「~」

ATP常被說擁有「高能鍵」，以波形符號（~）表示，而非簡單的連字符號（-）。當它的鍵結被打斷時，便會釋放出大量的能量，可用來推動細胞內各式各樣的工作。不幸的是，這樣的表示法其實是錯的，ATP上的化學鍵并沒有哪里特別不同。不尋常的地方在于ATP和ADP之間的平衡。細胞中ATP對ADP的含量比遠遠超過應有的比值，如果讓ADP和ATP照著前述的反應議程式自然進入平衡狀態，兩者間的比例絕不會是這樣的。若將ATP和ADP混合，靜置于試管中，數天之后這瓶混合試劑幾乎全部都會變成ADP和磷酸。細胞內的狀況則完全相反：ADP和磷酸幾乎全部都會轉變成ATP。這有點像是打水上山，打水時會耗費很多能量，可是一旦水進入了山上的水庫，就會擁有很大的勢能，當水再次向下奔流時，便可以利用這些能量。一些水力發電計畫就是這樣運作的。水會在電力需求較低的夜間被抽到山上的水庫，并在需求大量涌來時予以釋放。在英格蘭，熱門連續劇結束的時段顯然就是一波電力需求的高峰，數百萬人會同時進入廚房，開始燒開水，準備泡一杯好茶。為了應付這龐大的需求，威爾斯山上的水庫閘門會被打開，在深夜，當這波高峰過去后，水庫的水會再次補上，準備好應付下一次大規模的飲茶時光。

在細胞中，ADP會被不斷地「打上山」，產生充滿勢能的ATP水庫。等到閘門打開的那一天，屆時ATP將被用來發動細胞內的各式任務，正如同奔流下山的水被用來催動電器。把水打上山非常耗能，而要產生高濃度的ATP當然也需要很大的能量。提供這些能量正是呼吸及發酵作用的功能。這些步驟所釋放出來的能量，會被用來違抗正常的化學平衡，制造細胞內高含量的ATP。

這些觀念可以幫助我們了解ATP怎么被用來推動細胞內的工作，但并未實際解釋ATP是如何形成的。而瑞克于四○年代進行的發酵作用研究似乎可以提供解答。瑞克是生物能學界的一位巨人。他是波蘭后裔，在維也納長大，三○年代末期，他和許多那個年代的人一樣，為了躲避納粹而逃到英國。戰爭爆發后，他結束了他在馬恩群島的醫師實習工作，搬到了美國，在紐約定居了幾個年頭。解開發酵作用中的ATP合成機制，是他成果豐碩的五十年研究生涯里，第一樁重要貢獻。他發現，在發酵作用中，糖類被分解成小片段時所釋出的能量，會被用來抵抗化學平衡，將磷酸根接上這些小片段。換言之，發酵作用產生了帶有磷酸根的高能中間產物，而接下來它們會將身上的磷酸根轉移出去，形成ATP。這整個變化在能量的考量上是可以順利發生的，就像是高處沖下來的水流可以催動水車旋轉——流水和水車的轉動是偶聯的。ATP同樣也可以透過偶聯的化學反應而生成，發酵作用釋放的能量會驅動一個與之偶聯的耗能反應，也就是ATP的生成。瑞克（還有整個領域的人）認為，類似的化學偶聯模型，應該也可以解釋ATP在呼吸作用中的形成方式。結果卻完全相反！這個想法不僅沒能提供正確的見解，還開啟了延續數十年的徒勞追尋。然而另一方面，最后找到的解答為我們提供的重要見解，指引我們洞悉生命以及生物復雜性的本質，比分子生物學任何其他的發現（除了DNA雙螺旋結構本身之外）都更為重大。

問題的關鍵在于高能中間產物的真實身分。呼吸作用中，ATP是由名為ATP酶的巨型復合體酶（或稱ATP合成酶）所制造的，這也是瑞克和他紐約的同事發現的。線粒體的內膜上釘著高達三萬個ATP酶，在電子顯微鏡下可以模糊地辨識出來，就像是膜上長出的蘑菇（圖6）。在一九六四年，當瑞克第一次看到它們時，他描述它們是「生物學的基本微粒」，這個稱號到了今天變得甚至更為貼切，我們繼續看下去就會明白。ATP酶和呼吸鏈中的復合體一樣，坐落在線粒體的內膜上，但它們并沒有實質相連，而是分別鑲嵌在膜上的。這就是問題的根源。這些離散的復合體，要怎么跨越物理性的間距，彼此溝通？說得更精確一點，呼吸鏈要怎么把電子傳遞釋放出的能量轉送給ATP酶，讓它生成ATP？

在當時，電子沿呼吸鏈傳遞時發生的氧化還原反應，是呼吸作用中唯一已知的反應。大家知道那些復合體會輪流被氧化并被還原，但是請注意：它們似乎沒有和任何其他的分子作用。所有反應和ATP酶實際上都是分開的。科學家認為，呼吸作用釋出的能量應該會被用來形成某種高能的中間產物，就像發酵作用那樣。然后這中間產物會實際移動到ATP酶的位置，畢竟，要有接觸才會有化學反應；遠距離作用對化學家而言，根本是巫術。這個想像中的高能中間產物必須含有一個化學鍵，等同于發酵作用中，糖與磷酸根的鍵結，在被打斷時，能夠釋出足以讓ATP高能鍵形成的能量。ATP酶想必會催化這個反應。

科學的進行常常是這樣的：在跨向重大改變之際，會先掌握整體大致的輪廓，剩下要做的只是補上一些細節——例如，確定高能中間產物的身分。大家最后只會記得它是那個波形符號「~」，至少在你想維持話題氣氛良好的時候，不會想要提到它。這個中間產物確實很難捉摸，整個世代中最聰明的腦袋和最靈巧的實驗人員，找它找了二十年；他們總共提出至少二十個候選者，然后又全部推翻。然而找到這個中間產物似乎是遲早的事。它一定存在，因為細胞的化學本質就是如此，細胞不過就是一袋酶，身為布赫納的子弟兵，這點他們再清楚也不過了。酶處理化學反應，而化學的一切都和原子間的鍵結有關。

圖6 瑞克口中的「生命的基本微粒」。ATP酶蛋白像柄上的蘑菇，從膜囊泡伸出頭來。

但在呼吸作用的化學世界，有個惱人的小細節一直困擾著大家：ATP分子生成的數目會改變。從一個葡萄糖分子可以產生二十八到三十八個ATP。確切的數目會因時而異，而且ATP生成的數目雖然可以高達三十八個，但落在低點的時候比較多。不過重點還是缺乏一致性。ATP是由流經呼吸鏈的電子流所生成的，而當一對電子流過呼吸鏈，會產生二到三個ATP：不是整數。如果你曾為了平衡化學方程式而吃過苦頭，你就會知道，化學講求整數。半分子的A和三分之二分子的B作用，這種事是不可能的。那么ATP生產所需的電子數目怎么會如此多變，甚至還不是整數？

還有一個小地方也很煩人。呼吸作用必須有膜，沒有膜它就完全不進行。細胞膜不僅僅是一個用來盛裝呼吸作用復合體的塑膠袋。如果膜瓦解了，呼吸作用就會「解偶聯」，就像是一臺沒有絞鏈的單車：不論我們多么拼命地踩踏板，車輪也不會轉動。當呼吸作用解偶聯時，葡萄糖會透過呼吸鏈繼續急速地氧化，但不會有任何ATP產生。換言之就是輸入和輸出脫節了，釋放的能量以熱的形式逸散。這個奇怪的現象，不只會因為膜受到機械性的傷害而發生，也會由一些彼此似乎毫無關聯的化學物質引起，這些化學物質稱為解偶聯劑，而它們并不會對細胞膜造成機械性的傷害。這些化學物質（包括阿斯匹靈還有迷幻藥，前者頗耐人尋味，后者則毫不意外）全都會使葡萄糖的氧化與ATP的生成脫節，方法完全相同，但它們的化學性質似乎沒有任何共通之處。傳統的方法似乎不能解釋解偶聯的現象。

六○年代初期，整個領域已陷入了沮喪的泥沼。瑞克對這個僵局下了個注解，他的說詞讓人想到費曼描述量子力學的著名格言。他說：「如果有人沒有被徹底搞糊涂，那他根本就還沒真正了解這個問題。」呼吸作用產生能量并以ATP的形式輸出，但輸出的方式完全不符合化學的基本規則，甚至似是在藐視規則。發生什么事？雖然這些奇特的發現，一再地向眾人吶喊著尋求一個根本的反思，但當米歇爾一九六一年丟出他驚人的答案時，沒有人有心理準備。

2024-07-06 16:35:10