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癌癥是個體內部的沖突下誕生的可怕鬼魅。

聯系生與死的樞紐，就坐落在次細胞結構中的一個分子上。

線粒體掌控著細胞的命運，它們決定了細胞的生死。

第十一節 體內的沖突

癌癥是個體內部的沖突下誕生的可怕鬼魅。一個細胞選擇脫離身體的集中控制，像細菌那般增殖。在分子層級上，這一系列事件是天擇實際動作情形的最佳示范。讓我們快速地思考一下這是怎么一回事。

癌癥多半是基因突變的結果（但并非絕對）。單一突變通常不夠。一般而言，一個細胞要在特定的某些基因上，累積八到十個突變，才會轉型為惡性細胞，轉型的細胞會將它的私人利益放在身體的整個利益之上。基因的突變往往會隨著我們的年歲增長而隨機地累積，但特定的組合才會引起癌癥：通常突變必須發生在兩類基因上，它們分別被稱為致癌基因和抑癌基因。這兩組基因表現的蛋白質都參與控制正常的《細胞周期》——透過細胞周期，細胞回應來自體內其他部分的信號，走向增殖或是死亡。致癌基因的產物通常會在受到特定刺激時通知細胞進行分裂（例如在受感染后取代死去的細胞），但在癌細胞里，這種基因的開關會卡在《開》的位置，關不起來。相反的，抑癌基因通常是在細胞分裂不受控制時被拿來當做剎車，使細胞進入靜止狀態，或是強迫他們自殺。在癌細胞，這些基因的開關往往固定在《關》的位置而無法打開。細胞內有大量的關卡和制衡機制，這就是為什么一個細胞在轉變為癌細胞前平均會需要八到十個特定的突變。有癌癥遺傳傾向的人可能從父母身上繼承了一部分的突變，使得他們發病的門檻變低，不用累積那么多《新》的突變就會引發癌癥。

轉型的細胞不再正常回應身體的指示。當它們增殖，便形成了腫瘤。然而良性的增生和惡性的腫瘤還是有很大的區別，還需要發生很多變化癌才會擴散。首先，腫瘤需要供養，才有可能長到直徑數毫米以上。透過腫瘤的表面緩慢地吸收養分，已經不夠了——腫瘤細胞需要來自內部的血液供應。要獲得血液供應，它們需要生成正確的化學傳訊因子（或稱生長因子），劑量要恰如其分，才能刺激新的血管往腫瘤內部生成。要再一步增生，就得分解周圍的組織讓腫瘤可以占領這些空間：這些細胞必須噴出強效的酶分解組織結構。而最令人畏懼的一步，或許就是癌跨足到體內其他部位——癌轉移。癌轉移所需具備的物質彼此對立但也很明確。細胞必須要夠滑溜，讓它能從腫瘤的掌握中逃脫，但又要夠黏才能附著在體內別處的血管壁上。它們透過血液或淋巴系統移動時，要能避開免疫系統的監視，這通常是靠一群細胞黏在一起彼此《掩護》（黏在一起還得先克服它們的滑溜）。到達目的地時，這些細胞必須能在血管壁上鉆出一條路，進入后方安全的避難所，也就是組織——然后要停下來。而且，在整趟賭命的孤獨旅程之后，它們必須仍保有增殖的能力，在另一個器官的新大陸上，建立一個癌細胞殖民地。

幸好，絕少有細胞生來就具備轉移型癌癥所需的辯證性質。可是我們之中幾乎沒有人不會被癌癥騷擾，若非我們本人，就是我們的家人、親屬，還有朋友。那么，細胞是怎么獲得它們需要的所有物質的呢？答案是：癌細胞是透過天擇演化出來的。在我們一生的旅程中，細胞會獲得數百個突變，其中一些可能碰巧影響到控制細胞周期的致癌基因。如果一個細胞掙脫了平時阻止它增殖的枷鎖，它就會大量增殖。很快的它就不再是一個細胞，而成了一整群的細胞，全都忙著累積新的突變。這些突變有很多是中性的，其他則對細胞有害，不過或遲或早會出現某些突變，使得一個細胞向惡性腫瘤多跨出一步，接著又一步，然后再一步。每一次，它們的后代都會增殖，原本的一個突變株，變成一個激增的族群，直到這個族群又被一個進一步適應的細胞取代。在幾年之內，甚至只要幾個月，這個身體就會被癌癥侵襲得千瘡百孔。癌細胞沒有未來——它們注定會死亡，和我們一樣。它們單純只是在做它們該做的事情：生長并且改變。而主導這整個過程的是變異和篩選冷酷無情的盲目邏輯。

癌癥的節選單位是什么？是基因還是細胞？把細胞本身想成是自私的單位比較合理，就像之前看過的細菌一樣。這些細胞的復制不靠性，而是跟細菌一樣行無性復制。這些細胞的基因可能會變化得比表現型來得快，表現型在很多方面，包括顯微鏡下的外觀，都會保持本來的樣貌（至少在一段時間內）。就算是轉移的癌細胞也會泄漏它們的出身：如果我們仔細觀察肺部的一種腫瘤，通常都能分辨出它是來自肺泡細胞的《原發》腫瘤，還是從乳房之類的遠端組織轉移來的《次生》腫瘤。會知道這點是因為它們還保留著一些《乳房》細胞的返祖性狀，例如制造荷爾蒙。在此同時，癌細胞的基因不穩定性也相當惡名昭彰：染色體消失，或是斷裂，或是在狂野的重組之下被黏在一起。因此這些細胞雖然保有和原本相似的外觀，但它們的基因則是被突變和重組徹底打亂，不復辨認。如果有個《自私》的演化單位，那一定是細胞，它一路越過所有的障礙，直到終于殺死自己的宿主，這段歷程所承載的命運之沉重，不遜于馬克白。

在癌癥中，《自私》這個字眼聽起來象是空話。若說惡性腫瘤是在爭取自由，讓細胞自行其是，是沒有道理的——這只是《機器里的幽靈》，這些細胞純粹只是毫無意義地退回《個體》演化出來之前的版本。在這層意義上，癌癥為演化的純粹無目的，賦與了一種淡漠而空虛的印象。細胞復制，然后復制得最好細胞留下最多的子代。僅此而已。很難想到癌癥還有什么更深層的意義：這是盲目的機械動作，除此之外什么都不是。對照于其他的縮影演化系統所透露的風景，如細菌感染，盡管細菌盡一切手段只顧復制，它們的行為還是有股強烈的目的氣氛：我們或許會覺得感染很討人厭，但我們會承認細菌這么做是有原因的——為了它的生活史，為了未來，為了某種《目的》。它們不會注定走向悲慘的命運，而是會繼續感染其他個體。（當然這樣的差異本身也是我們想象出來的——不管細菌還是癌癥都沒有任何《目的》。然而，癌癥是個很好的例子，因為癌細胞顯然不具備在細胞之外存活的能力，所以我們可以很清楚地看見，它們在自我復制上的短暫成功，其實也是一場空。）

就算癌癥沒有意義，它至少也展現了打造一個個體所須克服的障礙。如果直到今天我們還抵擋不住癌癥的無法無天，最早的那些個體又怎么有機會？在組合關系比較松散的那些日子，逃兵和細菌一樣有機會自己生活，逃亡的結局不是一場空。最早的個體是如何鎮壓身上那些細胞的反叛傾向？它們的做法似乎和今天的我們一樣：透過一種名為計劃性細胞死亡，又稱細胞凋亡的機制，處理掉違規的細胞——它們強迫異議份子自殺。細胞凋亡甚至也存在于那些有時獨立生活，有時生活在群落里的細胞身上，從這里便產生了一個問題：細胞凋亡是如何，又是為什么會在單細胞的生物身上演化出來？一個有能力獨立的細胞，為什么會《同意》殺死自己？

我們對細胞凋亡的認識，多半是靠著研究它在癌癥所扮演的角色而來的。我們所知愈多，就愈會意識到線粒體在細胞凋亡中扮演著關鍵的角色。而當我們循跡回顧我們的演化之路，便會發現，細胞凋亡來自最早的真核生物，從線粒體和宿主細胞間的操控權之爭里演化出來——遠在群落出現之前。

死亡預言的編年史

細胞死亡主要可以分成兩類：暴力、無預警、快速的終結，這被稱為壞死，會在地毯留下斑斑血跡污潰；以及無聲無息地蓄意吞下氰化物，這種是細胞凋亡，所有和此一事件有關的證據都會不翼而飛。這是密探的下場，而且似乎也很適合體內的史達林式政權。相比之下，壞死造成的死亡會引起難以控制的發炎反應，等同于一發不可收拾的警方調查，會挖出更多的尸體，而且騷動要等到很久之后才會平息。

從歷史的觀點來看，生物學家一直有種奇怪的抗拒心理，不愿意完全承認細胞凋亡的重要性。畢竟生物學是研究生命的學門，而死亡感覺起來是種沒有生命的狀態，不在生物學負責的范圍內。許多計劃性細胞死亡的早期觀察都被當做奇聞異事，沒有更深遠的意義。一宗最早的觀察紀錄是在一八四二年，來自德國的革命家兼學者兼唯物主義哲學家福格特，他因政治立場被迫逃到日內瓦，而他和拿破侖三世的交易，在其后使他成為馬克思一八六零精采的論戰小手冊《福格特先生》攻擊的目標。但記得他的嚴謹研究或許比較有教育意義。他研究的是產婆蟾蜍從蝌蚪變為成體的變態過程。具體來說，福格特使用了顯微鏡追蹤蝌蚪那有彈性的原始脊椎——脊索。脊索的細胞會轉變為成體蟾蜍的脊柱嗎？還是它們會消失，讓位給構成脊柱的新細胞？最后證明答案是后者：脊索的細胞會死光（我們現在知道那是透過細胞凋亡），被新的細胞取代。

十九世紀的其他觀察也和變態有關。在一八六零年代，偉大的德國演化學先驅偉斯曼注意到，在毛蟲轉變為蛾的過程里，很多細胞會沉默地相繼死亡，但令人好奇的是，他沒有就這項發現與老化死亡之間的關聯進行討論，而老化及死亡正是日后使他成名的主題。在此之后，有關秩序性細胞死亡的進一步描述，多半來自胚胎學——發育的過程中所發生的種種改變。其中最驚人的是發現魚和雞的胚胎里，有一整群神經元（神經細胞）會陸續死亡。而且我們的胚胎也是如此。在胚胎發育的過程里，神經元一波一波地消失。在腦部的某些區域，發育初期所形成的神經元，有百分之八十在出生前就會消失——細胞的死亡讓腦部的《配線》可以達到很高的精確度：特定的神經元之間建立起功能上的連結，使神經元網絡得以形成。不過這個普遍的雕刻主題同樣也充斥在整個胚胎學的領域里。就像雕刻家削盤大理石創造出藝術作品一樣，完成身體這件雕刻品靠的不是加法，而是減法。例如我們的手指和腳趾，是指間的細胞依序死亡而形成的，而不是從《樹椿》上一支一支分別延伸出來的。如果是像鴨子這樣有腳蹼的動物，這些細胞不會全部死亡，所以趾間還保留著蹼。

盡管細胞凋亡在胚胎學上很重要，但它在成體身上扮演的角色直到最近才獲得重視。細胞凋亡（Apoptosis）這個名稱本身，是在一九七二年，由阿伯丁大學凱爾、韋立和柯里創造出來的，他們聽從該校的希臘語教授寇馬克的建議為其命名（意思是《衰微》），并在他們發表于《英國癌癥期刊》的論文標題上開宗明義地介紹：《細胞凋亡：一種廣泛影響組織動力學的基本生物現象》。這個字古希臘人曾經使用過，最早開始用它的人是希波克拉底，意思是《骨頭的衰微》，這個晦澀的字眼是用來表示繃帶下的斷骨受到壞疽的侵蝕；而之后蓋倫將它的意義沿伸成《痂的脫落》。

時間回到現代，凱爾注意到老鼠的肝臟尺寸不是固定的，而是會隨血流的波動而機動性地改變。如果流經老鼠某幾個肝葉的血流減弱了，受影響的肝葉就會補償性地在數周內逐漸變小，因為細胞凋亡使一部分細胞消失了。相反的，如果血流恢復了，肝葉又會相應地在幾周內增加重量，因為細胞會回應這項刺激而增殖。這樣的平衡措施普遍適用于很多地方。人體每天都有數百億的細胞死去，并被新的細胞取代。那些死去的細胞不會遭遇暴力而無預警地終結，而是在無人知曉的情況下，安靜地被細胞凋亡移除。和它們死亡相關的所有證據都會被鄰近的細胞吃掉。以上這代表在體內，細胞凋亡會和細胞分裂取得平衡。因而也代表細胞凋亡和細胞分裂對正常生理同樣重要。

在一九七二年的那篇論文里，凱爾、韋立及柯里提出了一些證據，證明在許多風牛馬不相及的狀況里，這種細胞死亡的形成基本上都相仿——它出現在正常的胚胎發育，也出現在畸胎發生時（胚胎的畸形發育）；在健康成體的組織，在癌癥，也在腫瘤退化的過程里；它還會被用來裁縮組織中那些棄用及老化的部分。細胞凋亡在免疫功能上扮演的角色也很關鍵：在發育階段，那些會對抗自己身體組織的免疫細胞會發生細胞凋亡，這使得免疫系統能夠區別《自己》和《異己》。而之后，免疫細胞可以誘導受損或受感染的細胞自行發生細胞凋亡，借此發揮許多功效。免疫細胞的這種節選檢查，可以在初期癌癥細胞發生變化，開始增殖之前，將它們排除。

細胞凋亡的一連串事件經過精心的編排。細胞先是縮小，并開始在表面產生泡泡。細胞核內的DNA和蛋白質（染色質）在核膜的附近凝聚起來。最后細胞裂開成為小小的，由膜包裹的構造，名為凋亡小體，免疫細胞會將它們吸收掉。實際上，細胞會將自己打包成易于吞入的大小，默默地讓同類吃掉。與這番安排相符的是，細胞凋亡需要ATP做為能量來源——如果ATP不足，細胞就不能進行細胞凋亡。因此這項手續和壞死這種暴力無預警的細胞死亡形式（特色是細胞脹大破裂）非常不同。另外還有一點也跟壞死相當不同，細胞凋亡不會有后續事件，特別是不會有發炎反應：沒有什么能夠紀念細胞的消逝，除了它的缺席。這是一椿預言過的死亡事件，卻沒有人會記得。

劊子手

超過十年的歲月里，韋立和少數的一些人就象是細胞凋亡的傳教士一樣，不屈不撓地面對著廣大生物學界的漠然。那些不相信他的人開始改變信仰，是因為韋立發現染色體在細胞凋亡時會斷成片段，在生化分析下呈現獨特的梯狀圖形。此一發現使細胞凋亡變得可以在實驗室診斷出來，讓多疑的生化學家無法繼續質疑那只是電子顯微鏡的污染。但是真正的轉捩點出現在八零年代，波士頓麻省理工學院的霍維茨著手鑒定在線蟲身上造成細胞凋亡的基因，這項研究使他成為二零零二年諾貝爾獎的得主之一。線蟲是一種在顯微鏡底下才能看見的小蟲，它為我們帶來了極大的便利。首先，它是透明的，因此研究人員可從顯微鏡下明確地看出個別細胞的命運；第二，我們事先就知道，構成線蟲的一零九零個體細胞（身體的細胞，相對于生殖細胞）中，其中的一小群細胞（一百三十一個）在胚胎發育的過程里會因細胞凋亡而死去；第三，線蟲的平均壽命不到二十天，因此在實驗室里也很容易追蹤它們快速的發育過程。

霍維茨和他的同事在線蟲身上發現了幾個基因，它們會表現細胞死亡的作用因子——它們是死亡基因。他們的調查結果本身就很吸引人，但最出乎意料而且也最重要的發現是，這些死亡基因同樣也出現在果蠅、哺乳類，甚至是植物的身上。癌癥學家在更早之前就已經鑒定出其中的一些基因，但是卻不知道它們是為何又是如何與癌癥扯上了關系。與線蟲間的連結使它們的功能清晰了起來，也再次展現了生命的基礎一致性。人類的這些基因不只和線蟲的基因明確地聯系在一起，甚至當我們用遺傳工程把它們放進線蟲體內來替代線蟲本身的基因時，它們的效用一樣好！任何一個會使死亡基因失效的突變，都會阻止線蟲那一百三十一個細胞如常地透過細胞凋亡消失。這在癌癥上的意義顯而易見：如果同樣的突變在人類身上也有類似的效果，那么初期癌細胞很有可能就不會成功地自殺，反而會繼續增生，形成腫瘤。

到了九零年代初期，學者已經發現，有一部分的致癌基因和抑癌基因（之前我們討論過，它們是癌癥的成因）的確是透過影響細胞凋亡來控制細胞的命運。換句話說，癌癥的起點是那些死亡基因發生突變，沒有能力透過細胞凋亡殺死自己的細胞。死亡基因是指正常狀況下會使細胞執行細胞凋亡的基因，所以致癌基因和抑癌基因都可能包括在內，兩者都可能會強制某個細胞獻身，為了整個身體的利益而死。就像當時韋立所說的：《前往癌癥的車票固定都附有通向細胞凋亡的車票；細胞凋亡的車票要先取消，才會抵達癌癥》。

負責執行細胞死亡計劃的劊子手，是名為半胱胺酸蛋白酶的蛋白質（比生化學家原本命名的《半胱胺酸仰賴型天冬胺酸專一性蛋白酶》淺白多了）。目前在動物身上發現的各種半胱胺酸蛋白酶總計超過一打，其中有十一種也出現在人類身上。它們作用的方式本質上都相同，就是將蛋白質切成片段，有些蛋白質會因此被活化，繼而去分解細胞內的其他成分，例如DNA。有趣的是，半胱胺酸蛋白酶不是在需要的時候才聽命制成，而是會持續地產生，因此它們停留在非活性的狀態，等待著殺戮的號角響起，就像以細線懸掛在登基之人頭頂上的那柄達謨克利斯之劍，靜靜地懸在細胞上方。在我們體內，幾乎所有細胞，都無時無刻擁抱著這沉默的死亡裝置。想到這一點不禁為之肅然。（據說，達謨克利斯是古希臘時代的暴君狄奧尼休斯二世手下的佞臣，他羨慕狄奧尼休斯手握大權坐擁財富，認為他享有至福，為了使他理解居此高位的真正感受，狄奧尼休斯讓他坐上豪華的王座，但在他頭頂上方用一根馬尾毛懸掛一柄利劍。）

坐在劍尖下方的我們應該心懷感激，因為掛著劍的繩子十分牢固。一旦半胱胺酸蛋白酶被活化，幾乎就不可能倒退；但在這個古老的裝置投入運轉之前，必須先啟動許多關卡和制衡機關。這些控制器是近二十年來密集研究的主題，除非你是最最用功的學生，否則它們的命名及簡稱之混亂，足以混淆所有的人。更麻煩的是，在不同物種的身上發現的同一個基因會沿用不同的歷史名稱。這使我想起居爾特音樂，同樣的曲調有好幾種名稱，而同樣的標題又可以參照到好幾種不同的曲調：優美的變化無止境地流瀉，但對直接的理解幾乎沒有幫助。來舉個基因為例吧，名為ced-3的線蟲基因，在小鼠叫nedd-2，在果蠅叫dcp-1，在人類身上，則叫ICE或是白細胞介素1-β轉化酶（因為在命名當時是發現它會參與制造一種免疫傳訊因子，白細胞介素1-β）。當在線蟲身上發現它的重要性之后，ICE也成為人類半胱胺酸蛋白酶的原型，雖然它在人類的細胞凋亡所扮演的角色似乎沒有那么重要。另外還有些與半胱胺酸蛋白酶相似的酶，以及相關的酶，分別是類半胱胺酸蛋白酶，以及異半胱胺酸蛋白酶。這些酶出現在真菌、綠色植物、藻類、原生動物，甚至是海綿身上。它們幾乎遍布在所有真核生物的身上，因此可以推測，或許在十五到二十億年前，它們的先驅就已經出現在某些最早的真核生物身上了。

我們不需要糾纏于細節。只要知道，細胞凋亡的調控很復雜，牽涉到許多步驟，一連串的半胱胺酸蛋白酶一個接著一個地啟動，最終活化了一隊小小劊子手，將整個細胞切碎。這所有的步驟幾乎都有其他的蛋白質與之相克，用來制衡這一連串的瀑布效應，以防一場虛驚化為真正的死亡災難。

死亡天使——線粒體

這是在十年前，九零年代的知識狀態。它們至今也都沒有被推翻。然而在那之后發生了革命性的重心置換，顛覆了這套還在建立中的觀念。在它原本的假設里，核是細胞的營運中心，并控制著細胞的命運。這是很多層面上當然沒錯，不過在細胞凋亡的例子里則不是這樣。缺乏細胞核的細胞仍能執行細胞凋亡，實在不尋常。于是，我們得到了一項激進的發現：線粒體掌控著細胞的命運，它們決定了細胞的生死。

啟動死亡裝置的方式有兩種。兩者原本看似不異其趣，但更新的研究顯示它們有許多共同的特點。第一種方式稱為外部途徑，因為死亡的信號是來自外部，并透過細胞表面膜上的《死亡》受器而傳達。舉例來說，活化的免疫細胞會產生化學信號（如腫瘤壞死因子），與初期癌細胞的死亡受器結合。死亡受器再將訊號傳遞下去，活化細胞內的半胱胺酸蛋白酶，引發細胞凋亡。雖然細節還有很多需要補足的部分，但大致的樣貌似乎夠清楚了。真的是這樣嗎？才不是呢！

第二條通向細胞凋亡的道路被稱做內部途徑。正如字面上的意思，自殺的動力來自內部，通常是因為細胞受損。舉例來說，紫外線引起的DNA損傷就會活化內部途徑，導致細胞凋亡，不需要任何的外部信號。目前已經發現了數百種會使細胞凋亡的內部途徑被觸發活化的因素——它們不需經過《死亡受器》而產生效果，只要直接傷害細胞就行了。其種類之多，令人驚嘆。很多毒素和污染物都能造成細胞凋亡，還有一些治療癌癥用的化療藥物也是。病毒和細菌可以直接引起細胞凋亡，最惡名昭彰的例子就是愛滋病毒，會造成免疫細胞本身的死亡。很多物理性的逆境也會引起細胞凋亡，包括冷、熱、發炎反應和氧化逆境。而在心臟病發或中風時，或是在移植的器官內，細胞也可能會產生凋亡反應，一波波地死去。這些互不相同的觸發因素個別都會引起相同的反應，也就是活化半胱胺酸蛋白酶的級聯反應，因而每種情況都會透過細胞凋亡產生出類似的死亡模式。想必，這些信號都會透過某種方式匯流到同樣的一個《開關》；它們總之都必須將某個非活化型的半胱胺酸蛋白酶活化起來，這項生化任務就象是要把解題插進鎖孔轉動一樣，需要專一性。不過到底是哪個家伙都轉動這把解題，辨認如此五花八門的信號，判定它們的強度，然后將它們整合到單一共同的途徑呢？

答案的第一個部分出現在一九九五年，由薩姆薩米及他的同僚所提供，他們在法國國家科學研究中心（位于維勒瑞夫），隸屬克勒默的研究團隊里進行研究。研究成果被寫成兩篇論文，發表在《實驗醫學期刊》，隨后成為醫學研究中最常被引用的論文。當時已有一些因素暗示線粒體可能在細胞凋亡中扮演某種角色，但克勒默的團隊證明了線粒體實際上是整個過程的關鍵。具體而言，他們證明了觸發細胞凋亡的一個主要因素，就是線粒體內膜膜電位——也就是呼吸作用產生的質子梯度（見第二章）——的消失。如果內膜經過了一段時間的去極化，那么細胞一定會繼續走向細胞凋亡。在他們的第二篇論文里，克勒默的團隊證明這個過程分兩部分發生。在膜的去極化之后，緊接著是含氧自由基爆炸性的生成，這似乎是細胞凋亡走向下一階段的必要條件。

幾乎所有內生性的觸發因素，都會引發線粒體的這兩個步驟——膜的去極化和釋放自由基。換句話說，對于各種細胞損傷而言，線粒體的作用既是感應器，也是轉換器。將執行細胞凋亡的線粒體轉移到正常的細胞，便足以使后者的細胞核分解，并死于細胞凋亡。相反地，阻斷線粒體的這兩個步驟可以延緩甚至阻止細胞凋亡。但是還有一個問題：執行細胞凋亡的線粒體如何聯絡細胞的其他部分？特別是要如何活化半胺胺酸蛋白酶？

這個問題的答案，來自王曉東在亞特蘭大艾默理大學的團隊，而就如某位學者所說，它《讓大家都傻了》。答案是細胞色素c。請回想一下，我們在第二章曾見過細胞色素c。它是呼吸鏈中的蛋白質元件，最初是在一九三零年由基連所發現，負責將電子從呼吸鏈上的復合體Ⅲ送到復合體Ⅳ。它通常黏附在線粒體內膜的外側，緊臨著膜間隙。王曉東的團隊發現，細胞凋亡時，細胞色素c會被從線粒體上釋放出來。一旦游離于細胞內，它們就會與其他一些分子結合形成凋亡小體，這種復合體接下來會活化一種最終劊子手——半胱胺酸蛋白酶三號。將細胞色素c從線粒體釋放出來，會使細胞不可抗拒地邁向死亡，將它注射進健康的細胞里也有同樣的效果。換言之，一個構成呼吸鏈必要的元件（產生細胞生存所需的能量）原來也是細胞凋亡的構成元件（造成細胞死亡）。聯系生與死的樞紐，就坐落在次細胞結構中的一個分子上。生物學中沒有什么能與這把雙面刃比擬：一面是生，一面是死，而兩者之間的差距只是幾百萬分之一毫米。

細胞色素c不是唯一以這種方式被從線粒體釋放出來的蛋白質。還有一些其他的蛋白質也會被釋放，并且也在細胞凋亡里扮演某種角色，它們有時比細胞色素c還更重要。另外的這些蛋白質，有些會活化半胱胺酸蛋白酶，其他的一些（例如凋亡誘導因子Apoptosis Inducing Factor, 簡稱AIF）則會在不涉及半胱胺酸蛋白酶的狀況之下攻擊其他的分子，例如DNA。生化學常常是這樣，細節牽涉的部分簡直沒完沒了，但基本的原則卻有夠簡單：線粒體內膜去極化以及自由基的生成，會使細胞色素c和其他蛋白質釋放到細胞質內，啟動那些切碎細胞的酶。

生與死的拉鋸戰

如果細胞的生殖取決于細胞色素c和它的厄運伙伴所在的位置，那么醫學研究會聚焦在線粒體釋出這些分子的特定機制，也就不令人意外了。這部分的答案依舊很復雜，不過有助于厘清細胞凋亡的內部和外部途徑之間的關聯。雖然它略過了一些例外，而且細節可能還有待調整，然而這些發現說明，線粒體在兩種形式的細胞死亡中都據于中心地位。在幾乎所有的狀況下，線粒體都掌控了基本的死亡設備。當一個細胞中有足量的線粒體傾倒出它們的死亡蛋白（或許是超過了某個不能回頭的臨界點），細胞就會義無反顧地一路向前，直到殺死自己。

根據歐倫涅斯與其他同事近期在斯德哥爾摩的卡洛林斯卡研究所進行的研究，細胞色素c的釋放分成兩個部分。在第一個步驟，蛋白質行脫離膜本身，獲得可動性。細胞色素c平常會發散地結合在線粒體內膜的脂質上（主要是心磷脂），只有當這些脂質被氧化時才會被釋放。這說明了細胞凋亡為什么需要自由基：它們會氧化線粒體內膜的脂質，將細胞色素c從銬鐐中解放出來。但這還只是故事的一半。細胞色素c被釋放到膜間隙中，除非外膜的通透性變大，否則它還是無法完全逃出線粒體。這是因為細胞色素c是個蛋白質，在正常狀況下，以它的大小是無法穿透膜的。如果它要逃出線粒體，外膜上得要開些洞才行。

線粒體外膜上開啟的到底是什么樣的孔洞？這個問題已經讓學者迷惑了十年甚至更久。目前看來，可能有數種不同的機制，分別可以在不同的情況下運作，造成的孔洞類型也至少有兩種。其中的一種機制顯然牽涉到線粒體本身的代謝逆境，而它們會造成自由基的過量生成。逆境的加劇會使外膜打開一個洞，稱為線粒體通透性轉換孔，使得外膜膨脹破裂，并伴隨著蛋白質的釋放。

另一種孔洞的重要性可能更普遍，它牽涉到一個名字冷冰冰的蛋白質大家族——bcl-2家族。這個名稱沿用至今已經變得不太恰當了，它代表的是《B細胞淋巴瘤/白血病-2》，八零年代的癌癥學家用這個名字來稱呼他們發現的一種致癌基因。在那之后至少發現了二十一種與此相關的基因，它們的表現產物過向陽屬于同一個蛋白質家族。這些蛋白質主要可以歸為兩群，它們彼此互相對抗，對抗的進行方式很復雜，而且還有很多不清楚的部分。其中的一群蛋白質防范細胞凋亡的發生。它們位于線粒體的外膜，而且似乎會阻止孔洞的形成，借此防堵細胞色素c這類的蛋白質被釋放到細胞質中。另一群蛋白質正好相反：它們的作用就是制造孔洞，而且是大到能讓蛋白質直接逃出線粒體外的孔洞。因此它們會助長細胞凋亡。這群蛋白質通常位于細胞的其他部分，在收到某種信號后才會移動到線粒體。最終細胞凋亡是否會發生取決于兩件事，一是線粒體膜上雙方成數目相抵的結果，二是被卷進戰爭的線粒體數量。如果促進凋亡的一方占上風的線粒體數量足夠，那么膜上的孔洞便會開啟，死亡蛋白便會溢出線粒體，而細胞便會殺死自己。

bcl-2這個內斗家族的存在，有助于解釋兩種類型的細胞凋亡（內部和外部途徑）之間的關聯性。有很多不同的信號會改變線粒體上內斗雙方的平衡，它們可能會助長，也可能會阻止細胞凋亡。例如來自細胞外的《死亡》信號（外部途徑）和來自細胞內的《受傷》信號（內部途徑），就會使家族內斗的平衡往細胞凋亡那側傾斜。*如此一來，bcl-2家族的蛋白質便能在線粒體上整合來自細胞內外，五花八門的信號，并且判定它們的強度。如果平衡傾向死亡，外膜上就會形成孔洞，使細胞色素c和其他蛋白質外漏，并活化半胱胺酸蛋白酶的級聯反應。因此在大多數的情況下，最后的事件都是一樣的。

對于兩種形式的細胞凋亡而言，線粒體都處于中心地位，這提高了某種可能性——或許它原本便會這么做。我們曾討論過，細菌和癌細胞是為了自己的利益而獨立行事，因此它們本身可以被視為《篩選單位》。天擇等于同時作用在細胞和個體的層級上。線粒體曾經一度是自由生活的細菌，在那時它們是獨立動作的。而在被并入真核細胞之后，至少有一段時間，它們應該還保有身為獨立細胞的運作能力：它們是生活在較大的生物體內部的獨立細胞，可能會選擇，就像癌細胞一樣（癌細胞也是生活在較大的生物體內的獨立細胞）。

如果今天線粒體會為宿主細胞帶來死亡，那有沒有可能從一開始的時候，線粒體就會為了自己的利益殺死宿主？換言之，細胞凋亡的起源并不是項成全個體的無私行為，而是寄宿者圖利自身的自私之舉。如果這個觀點正確，那么細胞凋亡就不應該被看成是自殺，而是他殺。而且如果真的是這樣，單細胞生物看似會自殺的原因就很明顯了：它們其實是被人從內部蓄意謀害。所以是否有證據可以證明線粒體將死亡裝置帶進了真核并吞事件呢？的確是有的。

寄生菌戰爭？

我們知道，是線粒體的祖先將細胞色素c帶進了真核并吞吐事件，而不是宿主細胞，這個基因是事后才轉移到核內的（第三章）。我們會知道這一點是因為可以在α-變形菌身上找到幾乎一樣的對應基因，而且它是呼吸鏈的一部分，而呼吸鏈是線粒體祖先對這段合作關系最大的貢獻。細胞色素c在細胞凋亡演化初期的重要性還不是很確定。雖然它似乎在哺乳類，或許還有在植物身上扮演關鍵的角色，但對果蠅或是線蟲的細胞凋亡則不是必要的：它確實不是個普遍的參與者。然而，它有可能是曾經在細胞凋亡里扮演要角，后來才在某些物種里被取代，也有可能是比較近期才分別在植物和哺乳類體內肩負起決定性的角色。哪邊比較接近事實呢？在我們更加了解細胞凋亡在最原始的真核生物身上如何運作之前，我們都無從得知。

不過正如我們所知，細胞色素c只是線粒體在細胞凋亡時期釋出的眾多蛋白質之一——其他還有些名稱怪異的蛋白質，如Smac/DIABLO、Omi/HtrA2、核酸內切酶G，還有AIF（在果蠅身上則是名稱比較淺白的持鐮者、死神，和鐮刀）。它們的名字我們無需掛心，但我們應該留意，這些蛋白質有時候可能扮演了比細胞色素c還要重要的角色。它們大部分是在世紀交替后才被發現的，不過感謝世界各地豐富的基因體定序計劃，現在我們已經對它們的出身略有所知。這個模式非常驚人。除了AIF（凋亡誘導因子）之外，所有已知從線粒體釋出的凋亡蛋白質都源自細菌，而未見于古細菌的身上。（請回想第一章，真核并吞中的宿主細胞幾乎肯定是古細菌，而線粒體則源自細菌。）這些蛋白質的細菌出身，代表它們不是來自宿主細胞的貢獻，想必當時宿主在死亡裝置這方面幾乎是一無所有。這些蛋白質并不一定都是線粒體自己帶來的，有些似乎是在比較后期，才透過水平基因轉移從別的細菌身上進入真核細胞，不過看起來似乎只有AIF是來自古細菌宿主細胞，而且就連它也沒有在古細菌里被拿來當作殺戮工具。

這些線粒體蛋白質并不是唯一源自細菌的蛋白質。如果基因序列可信的話，那幾乎可以確定半胱胺酸蛋白酶也來自細菌，有可能是透過線粒體并吞事件而來的。不過有一點值得注意是，細菌的半胱胺酸蛋白酶很溫馴——它們會切開蛋白質但不會造成細胞死亡。更耐人尋味的是bcl-2家族。家族成員的基因序列不管是和細菌還是古細菌都沒有共通之處，但其蛋白質的三維構造暴露了它們和某些細菌蛋白質之間的可能關聯，說得明確一點，是一群會出現在白喉等感染性細菌身上的毒素。這些毒素就像bcl-2家族物促凋亡蛋白一樣，會在宿主細胞的膜上形成孔洞，有些甚至會引發細胞凋亡，暗示它們在功能上似乎也有所關聯。

綜觀這些發現，死亡裝置里大部分的設備，似乎都是由線粒體的祖先帶進真核并吞事件的。這樣看起來確實比較像一宗從體內進行的謀殺，而不是自殺，是寄宿者不知感激，忘恩負義的舉動。一九九七年時，馬克斯普朗克精神病研究所（位于德國的馬丁雷德）的法哈德以及麥考利狄斯，將這個想法發展成一個有力的假說。上述的許多證據都是在一九九七年后逐漸累積起來的，而它們似乎更加鞏固了這項理論。

法哈德及麥考利狄斯把導致淋病的現代細菌——淋病雙球菌——拿來和真核并吞初期的原始線粒體并列，比較它們的習性。淋病雙球菌會侵襲尿道和子宮頸的細胞，此外還有白血球。它們一旦進入這些細胞，就會表現出殘忍的狡詐。這種細菌會制造一種形成孔洞的蛋白質名為PorB（類似線粒體的bcl-2蛋白質）。PorB蛋白會插進宿主的細胞膜上，以及在細胞內部包裹著細菌的液泡膜上。這些孔洞會與宿主細胞的ATP作用并借此維持緊閉（也有某些bcl-2蛋白質會有類似的表現），但當宿主細胞缺乏ATP時，這些孔洞就會打開。孔洞的開放啟動了宿主細胞的凋亡裝置，導致細胞死亡。淋病雙球菌本身則會從這番經歷中存活下來。它們把握機會，從剛瓦解的宿主細胞里逃出來，還拿宿主打包整齊的遺物當做燃料。因此，只要宿主細胞健康，這種細菌就會留下來，它們靠著監控宿主是否能維持足量的常備ATP來進行判斷（這意味著燃料充足）；但只要宿主細胞一開始走下坡，不再有利用價值，就會立刻被處決，細菌則繼續去尋找它們的下一個牧場。真夠混蛋！

法哈德和麥考利狄斯也注意到，淋病雙球菌不是唯五會利用這種陰險伎倆的細菌——我們在第一章見過的致命掠食細菌，蛭弧菌，它在其他細菌體內時也是采取類似的手段。在它從內部吞噬這些細菌之前，也會對它們的代謝狀況監控一段時間。之前瑪格利斯就曾舉出蛭弧菌做為線粒體祖先的可能人選。我們在第一和第三章還討論過另一個參賽者，就是普氏立克次體，它也是生活在其他細胞體內的寄生菌。它們都和宿主有著寄生關系。這番生化上的考古學重建，暗示在最初的真核生物身上，線粒體和宿主細胞間的關系是有寄生性的。可以推測原始線粒體會進入一支古細菌體內，對它的健康監控一段時間，然后觸發細胞的死亡，將宿主打包好的遺物天年，再移動到下一個宿主身上。

如果細胞凋亡演變的來源，是后來合并成真核細胞的兩種細胞的武裝斗爭，那么真核并吞事件，最初就是源自一段寄生菌會殺死宿主，再移動到下一個宿主身上的關系，這也正是瑪格利斯和其他人所提出的想法。這段關系最后將死亡的裝置留給了真核細胞，其后被多細胞生物拿來用在更《無私》的用途上，也就是計劃性細胞自殺。但這樣的寄生菌戰爭，和我們在第一章研究真核細胞起源時所說的故事完全不同；當時我們說的是兩個和平共存的原核生物比鄰而居，它們的合作等同于代謝層面的婚姻關系。在我們研究各個證據時，早就推翻了寄生關系的可能性。可是現在，從另一個角度來看，這個觀點面臨挑戰。在這類的科學里，沒有什么是肯定的——我們只能衡量那些和問題有關的零散證據，看它們是否能為這些問題提供一個方向；而這些證據和這個問題無疑是關系重大。所以它是否顛覆了我們原本就動蕩不安的小船？我是不是應該（這真是糟到不能再糟）回頭重寫第一部？

2024-07-06 16:39:07