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現在我們意識到，自由基不純然是有害的，它們扮演著重要的傳訊角色。

細胞最終的命運為何，取決于它是否有能力滿足正常的能量需求。組織的命運以及整個器官的功能，取決于組成它們的細胞種類。

解決老年疾病的最佳方法不是針對個別疾病下手，而是同時瞄準所有的目標。解決老化疾病的最佳方式，就是去解決老化本身的基本過程。

第十七節 自動校正機的死亡

要是你在讀完前一節后，認為線粒體老化理論不過是胡說八道，我也不會怪你。畢竟，它大部分的預測看起來都完全不對。其中一項預測是抗氧化物應該會延長壽命的最高年限，但似乎是沒有這回事。另外一項是線粒體DNA的突變應該會隨著老化而累積，但實際上只有最不重要的區域會這樣。還有一項是呼吸鏈的自由基滲漏程度是固定的，因此壽命長短會隨代謝率改變；然而，雖然大體是這樣沒錯，但它無法解釋例外的存在，象是蝙蝠、鳥類、人類，以及運動悖論（運動員一生中的耗氧量較大，但他們不會老得比阿宅們更快）。事實上，原始理論中唯一看似正確的預測，只有線粒體是細胞內自由基的主要來源這一點而已。這實在稱不上是一個有力而健康的理論該有的樣子。

現在時候到了，我們應該回頭看看上一節被我們擱置在一旁的想法：呼吸鏈的自由基滲漏不是比例固定的，不是不可避免的，而是天擇篩選出來的。經過漫長的演化，自由基的滲漏量已經固定在最適合個別的物種的水平上。于是，長壽的動物代謝率高而漏出的自由基相對較少，而短命的動物通常同時具備高代謝率、易滲漏的線粒體和大量的抗氧化物。當時我們提出了一個問題：擁有涓滴不漏的線粒體要付出什么代價？如果一只老鼠把線粒體對緊一些，并減少它在抗氧化物上的投資，為什么不會為它帶來好處？它到底會失去什么？

讓我們一路回到第三章，更精確地說，是艾倫對于線粒體DNA的存在本身提出解釋的部分。你可能會回想起，他說，每個靠氧氣行呼吸作用的物種，都有一些核心基因留下來，而這絕非僥幸。他認為這是為了讓呼吸作用的各種條件維持平衡，因為要是呼吸鏈的組成分子彼此失衡，可能會使呼吸作用無法進行，并導致自由基滲漏。當時我們看到，保留一小隊的基因駐守當地，才能針對特定線粒體的需求給予支援，而不是不管三七二十一，就一口氣補強所有的線粒體。如果控制權被把持在細胞核基因官僚的聯邦政府手上，就會產生后者的狀況。艾倫所說的重點在于，線粒體基因會生存下來，是因為留下它們的好處大于壞處。

一個特定的線粒體要怎么傳達其需求，說它需要制造更多的呼吸鏈組成分子？現在我們正進入二十一世紀科學的領域，最好承認我們目前所知無幾。我們在第三部看到，艾倫認為線粒體是靠著調節呼吸鏈產生自由基的速率不來傳達訊息：自由基本身就是信號，可以通知細胞開始建造更多呼吸鏈復合體。這直接說明了限制自由基滲漏為什么會讓老鼠蒙受損失——信號的強度會降低，因此也會需要更精細的偵測系統。待會，我們將會看到鳥類可能是用什么方法解決了這個問題，而這種方法為什么不值得老鼠跟進。

如果某個特定線粒體內的細胞色素氧化酶不夠，可能會發生什么事？這是我們在第八節思考過的情境。呼吸作用的一部分被阻斷，電子在呼吸鏈上回堵，活性變得更強。氧氣的含量上升，因為呼吸作用對氧氣的消耗變少了。高含量的氧氣和緩慢的電子流，兩者相加便意味著自由基生成量的上升。根據艾倫的說法，這正是《制造更多復合體來修補缺失》的信號。我們不清楚線粒體是怎么偵測到自由基滲漏量的增加，不過很多可能性都言之成理。例如，自由基可能會活化線粒體轉錄因子（它們會啟動蛋白質的合成）；或者自由基可能會影響RNA的穩定性。兩者都有實際的例子，不過尚未有人證明它們會發生在線粒體內。不論是透過什么方法，總之，自由基滲漏量的上升，會使線粒體DNA制造出更多呼吸作用核心蛋白。這些蛋白質會安插到線粒體的內膜上，而一旦它們被嵌到了膜上，它們就成了燈標，指引其他核基因表現的蛋白在此集合組裝。整個復合體組裝起來之后，呼吸作用的堵塞便被糾正過來了。自由基的滲漏量再次下降，整套系統也因此關閉。整體而言，這套系統的作用就像一臺恒溫器，室溫下降本身就是啟動鍋爐的信號 ；然后升高的溫度又會使鍋爐關閉，因此室溫得以調節在固定的兩點之間。不過要是室溫不會上下波動，這套系統當然就完全無法作用了。同樣的，要是呼吸鏈的自由基滲漏率不會波動，線粒體就無法自我修正，維持適當數量的呼吸復合體了。

如果自由基的信號沒有用，那會發生什么事？線粒體基因新合成的呼吸蛋白若是無法阻止自由基外漏，內膜上的脂質（如心磷脂）就會被氧化。在第五章，我們曾說過心磷脂結合著細胞色素氧化酶，因此心磷脂若是被氧化了，細胞色素氧化酶就會掙脫枷鎖而被釋放。于是呼吸鏈上的電子流就整個被截斷了，呼吸作用也因此陷于停頓。沒有了固定的電子流，膜電位便無法維持而瓦解崩潰，凋亡蛋白也流進細胞內。如果這一系列事件只發生在一個線粒體身上，細胞并不一定會執行細胞凋亡，事情要生發似乎有一定的門檻。如果在同一時間，細胞只有少數線粒體失效，那么細胞凋亡的信號還不會強到足以導致細胞死亡，但是線粒體本身會損壞。相形之下，要是有大量的線粒體同時泄出它們的內容物，那么細胞就會收到訊息，開始執行細胞凋亡。

這套靈活的信號系統和原始線粒體老化理論的精神相去甚遠。原始的理論認定自由基只有害處；線粒體DNA會繼續存在是演化上一個殘忍的僥幸；自由基的傷害會每況愈下，造成老化時的退化和痛苦。現在我們意識到，自由基不純然是有害的，它們扮演著重要的傳訊角色。線粒體DNA的奇異存在并非僥幸，它對細胞和身體的健康來說是不可或缺的。此外在對抗自由基傷害方面，線粒體受到的保護比我們過去所設想的更為周全。線粒體的DNA有很多份拷貝（通常每個線粒體內有五到十份拷貝），除此之外，最近也有研究顯示，線粒體在修復基因損傷方面也頗有一套，而且它們也可以靠著重組來修正基因損傷。

那么線粒體老化理論在這之后要何去何從呢？你或許會很驚訝，它并沒有就此蓋棺了結，只是徹頭徹尾地轉變了。一個新的理論像浴火鳳凰般，從灰爐中誕生，然而依舊很重視線粒體所產生的自由基。這項新理論并不歸屬于任何特定人士，而是由許多相關領域學者的研究成果，一點一滴凝聚而成的。這項理論除了符合實際數據，還帶來一項難以估量的好處：它提供了深刻的洞見，幫助我們了解老年疾病的本質，以及現代醫學該如何著手治療它們。嚴格說來，解決它們的最佳方法不是針對個別疾病下手（就像醫學研究目前所做的那樣），而是同時瞄準所有的目標。

逆向反應

我們已經知道，線粒體操控著一套靈敏的反饋系統，滲漏的自由基本身，就是調校其性能的信號。不過，雖然自由基是線粒體功能不可分割的一部分，但這不表示它們沒有毒性。它們很明顯是有毒的，雖然沒有像健康雜志說的那么毒。壽命長短確實和呼吸鏈的自由基滲漏速率有關。雖然良好的關聯性不一定代表因果關系，但是沒有關聯就更談不上因果關系。如果有兩個變因，兩者之間從各種角度看都沒有關系，那就很難說其中一個變因《導致》了另一個變因；而引人注意的是，除了自由基滲漏，幾乎沒有其他變因和壽命之間有像這樣普遍的關聯性，從酵母菌、線蟲、昆蟲、爬蟲類、鳥類，到哺乳類，橫跨各種完全不同的族群。為了方便討論，我們且先假設自由基確實會導致老化。我們要怎樣做，才能讓自由基的信號角色和它們在傳統看法中的毒性獲得協調，并且又能符合現有的證據呢？

酵母菌會累積線粒體突變，其速度約是細胞突變的十萬倍。人類也會隨著年齡累積特定種類的線粒體突變，尤其是在《控制區》的部分。有一點很重要的是，控制區突變常常會占領整個組織，所以同樣的突變會出現在幾乎所有細胞中。相形之下，在線粒體基因體之編碼區出現的突變，雖然會在特定的細胞內復制，但僅有極少數突變的比率可以達到整個組織的百分之一。我曾暗示我嗅到組織中有篩選作用的可疑味道。或許，我們可以將自由基的傳信角色和鏟除有害線粒體突變的行為連在一起？我們的確可以這么做，而這正是《新》線粒體老化理論的關鍵所在。

如果在校正線粒體功能的同時，線粒體的DNA上也發生了突變，那可能會發生什么事？我們一步一步地來考慮。如果突變發生在控制區，它不會影響基因的序列，但可能會影響轉錄因子或是復制因子與DNA的結合。如果這不是完全中性的，那么突變線粒體在面對同樣的刺激時，復制基因的頻率往往會因此而變高或變低。后果是什么呢？如果突變使線粒體在職務中《睡著》，對復制的信號反應遲緩，那么突變的線粒體可能就會干脆地從族群中消失。面對分裂的信號，《正常》的線粒體會分裂，但突變的線粒體則繼續沉睡。相對于正常的線粒體，它們的族群會愈變愈小，最終在細胞組成分的正常汰換中被徹底取代。

相較之下，如果突變使線粒體對同等信號的反應變得更敏捷，我們就會預期看到它的DNA開疆拓土。每次出現分裂的信號，突變的線粒體便會火速行動，因此最終會取代族群中的《正常》線粒體。突變若是發生在干細胞（它們生成的細胞會用來替換組織），就更容易透過干細胞的分裂散播出去。最后可能會接管整個組織。值得注意的是，只要突變本身對線粒體功能沒有特別大的壞處，這樣的突變多半會占領組織。這是非常有可能的，因為呼吸復合體本身沒有問題。就算和需求有一點點不同步，能量還是可以繼續正常生成；況且我們先前也看過，阿特帝的團隊已證明有個發生在控制區的突變其實是有益的。

那么如果突變發生在基因的編碼區會發生什么事呢？為什么這樣的突變會接管個別細胞，卻不會占領整個組織呢？這一次，線粒體的功能比較有可能會被更改。請想象這個突變在某種程度上影響了細胞色素氧化酶。考慮到不同次單元間的互動需要有奈米等級的精準度，呼吸作用很可能會因此失效，電子也會塞滿呼吸鏈。自由基的滲漏量增加，送出信號要求合成新的呼吸鏈元件。然而這一次，建造新的復合體并不會改變能量不足的情形，因為新造出來的復合體同樣也是不正常的（不過如果虧損不嚴重，這還是會有點幫助）。接下來呢？結果并不會像原版的線粒體老化理論所說的那樣，造成誤差災變，而是會產生更多的信號；有缺陷的線粒體會透過一種名為《逆向反應》的反饋途徑，向細胞核通報它的缺失，讓細胞得以彌補它的不足。

逆向反應最初是在酵母菌身上被發現的，它會得到這個名稱，是因為它似乎逆轉了細胞正常的指揮路線，不是由細胞核來指揮細胞的其他部分，而是由線粒體命令細胞核改變其行為——工作事項由線粒體決定，而非細胞核。自從在酵母菌身上發現了逆向反應，我們更發現，包括人類在內，許多較高等的真核生物身上也有一些相同的生化途徑。雖然它們確切的信號在細節和含意方面幾乎肯定是不同的，但整體而言，它們的意圖似乎都一樣：修正代謝上的不足。逆向訊息傳遞會使產能的方式轉向無氧呼吸（例如發酵作用），長期而言還會刺激產生更多的線粒體。它也會強化細胞抵抗逆境的能力，使細胞在之后更難熬的時刻更有機會存活。事實上，不靠線粒體就能存活的酵母菌在逆向反應被活化時比較長命。然而我們必須仰賴線粒體，因此同樣的效益不太可能套用在我們身上；對我們來說，逆向反應的好處在于修正線粒體效能不足的狀況。不過我想，說它讓我們長命也是沒有問題的，因為要是沒有這項機制，我們一定會比較《短命》。

矛盾的是，長久以來，細胞修正能量短缺的唯一方法，就是制造更多的線粒體。如果線粒體有缺陷，細胞試圖修正問題，便會制造更多線粒體——所以才會出現不健全的線粒體《占領》細胞的趨勢。在長達數年的時間里，細胞可以優待復制受損最少的線粒體。整個線粒體的族群是持續流動的，大約數周更替一次。線粒體可能會分裂（如果它們的缺陷比較不嚴重的話），不然就是會死亡。死亡的線粒體會被分解，它們的成分會被細胞回收利用。這表示族群持續地在移除受損最嚴重的線粒體。透過這種方式，細胞可以持續在修正虧損，并幾乎無止盡地延長它的壽命。舉例來說，我們神經元的年紀通常和我們的幾乎相同：它們絕少（如果有的話）會被替換，但是它們的功能并不會失控惡化而導致誤差災變，相反的，它們的衰退微不可察。盡管如此，重返青春之泉是絕對不可能的。雖然那些最具破壞性的線粒體突變會被從細胞中移除，但要讓它們恢復成最原始的功能是不可能的，除非完全不使用線粒體（卵細胞會重設它的時鐘，靠的就是這種方法，某種程度上干細胞也是）。

細胞愈是依賴有缺陷的線粒體，細胞內的環境就會變得愈《氧化》（氧化意味著偷電子的傾向）。然而當我說它《氧化》時，我的意思不是說細胞無法控制它的內部環境。細胞可以借由改變習性的方式，建立一個新的穩定現狀，讓一切維持在掌控下。大部分的蛋白質、脂質、糖類和DNA都不會被這項改變所影響。原始的線粒體假說預言，細胞內會出現氧化狀況逐步加劇的證據，而這次它的預測還是和事實不符。試圖尋找這類證據的研究，多半都無法在年輕和老化的組織之間發現什么重大的差異。實際會受影響的，是運作中的基因的光譜，有大量的證據都支持這項變化。運作中基因的變動，關鍵在于轉錄因子的活性——而有些重要的轉錄因子其活性是取決于它們的氧化還原態（看它們是被氧化還是被還原，得到電子或是失去電子）。很多轉錄因子會被自由基氧化，然后專門的酶又會將它們還原；兩種狀態間的動態平衡決定了它們的活性。

此處的原理，就像把金絲雀降到礦井里測試空氣是否有毒一樣。如果把籠子拉上來時發現金絲雀已經死了，那么礦工就可以采取適當的預防措施，例如先戴上防毒面具才涉險。對氧化還原狀態敏感的轉錄因子，作用就象是金絲雀，警告細胞危險將至，讓它可以采取回避的措施。不用等到整個細胞的結構都被氧化（這跟死也沒有分別），《金絲雀》轉錄因子會被氧化。它們的氧化會啟動必要的改變，防止更進一步的氧化。例如NRF-1和NRF-2（即Nuclar Respiratory Factors，細胞核呼吸因子）這兩個轉錄因子，它們負責協調新線粒體生成時所需的基因之表現。這兩個因子對氧化還原狀態都很敏感，這決定了它們和DNA的結合強度。如果細胞內的環境變得比較偏向氧化，NRF-1就會刺激產生新的線粒體，以便恢復平衡，此外它還會誘發其他一系列基因的表現，幫助細胞在過渡期間抵抗逆境。而NRF-2的情形似乎相反，會在環境變《還原》時活化，并在氧化時失去活性。

當細胞內部的狀態變得比較氧化，一群對氧還狀態敏感的轉錄因子就會去變更核基因的運作光譜，換一套基因上來。這番更動使光譜遠離了標準了常務性基因，轉而偏向保護細胞抵抗逆境所需的基因，包括一些會召喚免疫系統的幫助，并引起細胞發炎的中介者。在《氧：建構世界的分子》中我曾主張，這些中介物的活化，有助于解釋許多因慢性、輕微的發炎反應而造成的高齡疾病，如關節炎和動脈粥狀硬化。雖然實際的運作基因光譜會因組織而異，而且也會隨逆境的強度而有所不同，但組織普遍會建立起新的《穩定態》平衡。在新的平衡中，被分配用來進行保養的資源變得比較多，而奉獻給細胞原有任務的資源則會變少。這樣的情況很有可能穩定地維持數十年。我們可能會注意到我們的精力不如從前，生病時需要花比較長的時間才會康復等等，但這還稱不上是末期衰退的狀態。

所以總而言之，事情是這樣發生的。如果某個線粒體的環境條件變得偏向氧化，線粒體的某些基因就會被活化轉錄，好制造更多的呼吸復合體。如果這樣的可以解決問題，那就天下太平。然而，要是這無法化解目前的情勢，那么整個細胞的環境都會變得更加氧化，而這會活化NRF-1這類的轉錄因子。它們的活化會改變細胞核基因的運作光譜，繼而刺激生成更多的線粒體，并保護細胞抵抗逆境。這番新安排使得細胞再次穩定了下來，盡管在它所處的新現況下它很容易受發炎性疾病侵擾。不過細胞和組織的結構幾乎都沒有被氧化，而且因為通常只有受損最少的線粒體會增殖，所以也幾乎沒有線粒體突變或受損的明顯征象。換句話說，我們之所以不會像原始線粒體理論的預測那樣，看到逐步惡化的毀滅性破壞，就是因為線粒體利用自由基來傳達危險的信號。而這繼而也解釋了細胞為什么不會累積太多抗氧化物——它只需要剛剛好的量，這樣才能敏銳地察覺轉錄因子的氧化還原態是否有變化。這就是為什么之前我說生物學《不只》是自由基的化學，而是不斷變動的；此處發生的事情幾乎完全沒有偶然的成分，相反的，這是因應細胞的代謝暗流所做出的一連串適應性改變。

所以線粒體最后是怎么殺死我們的呢？遲早有天會有些細胞耗盡了正常的線粒體。這時如果它再次收到征召，必須生成更多的線粒體，細胞沒有選擇，只好復制那些不一的線粒體，這就是為什么特定的一些細胞會被不健全的線粒體品系完全占領。但就算是老年人，組織里同時也只會有部分的細胞攜帶不健全的線粒體，這是為什么呢？因為現在，另一個層級的信號也參與其中。當細胞讓自己走到這步田地時，它們就會連同它們故障的線粒體一起被細胞凋亡給移除，這就是為什么我們不會在老化的組織上檢測到高含量的線粒體突變。但這樣的凈化得付出很高的代價——組織會逐漸地喪失功能，隨之而來的便是老化和死亡。

疾病與死亡

細胞最終的命運為何，取決于它是否有能力滿足正常的能量需求，不同組織的代謝需求不同，所以這個部分也會因組織而異。就像線粒體疾病的狀況一樣，如果這個細胞平常很活躍，那么它一旦出現顯著的線粒體缺陷，很快就會遭細胞凋亡處決。細胞凋亡信號的實際組成為何，我們并不清楚，而且這同樣會因組織而異，但有兩個線粒體變因很可能參與其中：受損線粒體所占的比例，以及整個細胞的ATP含量。當然，這兩者是互相關聯的。故障線粒體的復制與拓展，無可避免地會導致ATP入不敷出的狀況更為普遍。在大部分細胞中，只要ATP的含量水平低于某個門檻，細胞便會無情地執行自身的細胞凋亡。因為帶有故障線粒體的細胞會自行消滅，所以就算是在年長者的組織里，也很少觀察到細胞背負著大量的線粒體突變。

組織的命運以及整個器官的功能，取決于組成它們的細胞種類。如果這些細胞可以替換，保有無瑕線粒體族群的干細胞可以分裂并取而代之，那么細胞凋亡所造成的細胞流失就不一定會干擾現況，只要細胞的數量仍維持著動態的平衡就好了。但如果被賜死的細胞基本上是無可取代的，比方像神經元或是心肌細胞，那么組織內有作用的細胞便會逐漸耗損，幸存的細胞就得承擔更大的壓力，將它們逼向極限，也就是屬于它們的代謝門檻。此時，任何其他會迫使細胞逼近極限的因素，都可能會立刻引發某種特定的疾病。換句話說，當細胞隨著年齡增長，逐漸逼近它們的極限時，就比較容易被各種隨機變因推下細胞凋亡的深淵。這樣的變因可能包括環境上的打擊（例如吸煙或是感染）以及生理上的創作（例如心臟病發），除此之外，一切和疾病有關的基因也都有所影響。

代謝門檻和疾病的關系相當關鍵。它說明了線粒體如何會造成這所有的疾病，盡管它們乍看之下完全沒有關系。這個單純的見解說明了老鼠為什么在數年之內就會敗給老年疾病，而人類卻會花上數十年。甚至，它也有助于解釋鳥類為什么不會老得這么《病痛纏身》，以及我們要怎么做人才能一舉治愈我們身上的多種疾病。簡而言之，它說明了我們怎樣才會變得更像精靈。

我已經列舉了好幾項原始線粒體老化假說的失敗之處。現在又有一個：這個假說很難把老化的基本過程與老化相關疾病的發生連在一起。誠然，自由基的生成量與疾病發作時間之間有某種假設的關聯性，但如果將以上這句話照字面上的意思來解釋，這個理論將被迫預測所有老年疾病都是自由基造成的。這顯然是不對的。醫學研究已證實，大部分老年疾病的基因和環境因素彼此交織，復雜程度令人大吃一驚；而且它們多半都和自由基及線粒體無關，至少沒有直接關系。線粒體理論的支持者花了好幾年的時間，設法要找出基因和自由基生成量之間的關系，但卻沒有什么收獲。某些基因上的突變的確和自由基的產量有關，不過這并非通則。已知會造成視網膜退化的基因缺陷有一百多個，會影響自由基生成量的只有不到十個。

萊特和他的愛丁堡同事在一篇優美的論文中提出了問題的解答，這篇文章發表于二零零四年的《自然遺傳》期刊上。我個人長久以來一直認為這是世上最重要的數篇論文之一，因為它替我們對老年疾病的看法提供了一個嶄新而統一的架構，而這應當會取代現行的標準范式——后者在我眼中既不合理又帶來反效果。

今天大多數的醫學研究的基本范式是以基因為中心的。這種方式是先找出某個基因，接著查明它會做些什么、如此作用，然后憑空想象出某種解決問題的藥理學方案，最后是實際應用這項藥理學方案。我認為這個范式并不合理，因為它所憑依的老化觀點現在看來是不正確的。在這個觀點中，老化只是個堆滿遲發性基因突變的垃圾桶，而且這些突變的影響大致上是獨立的，所以必須各個擊破。你可能會回想起，這正是赫爾登和梅達沃的假說，之前我曾批評過這個假說，因為近代遺傳研究已證明老化遠比他們所想的更有彈性。只要能延長壽命，則所有的老年疾病都會相應地向后推遲（雖然不是無限期延后）。在線蟲、果蠅，和小鼠身上共發現了四十多種可以延長壽命的不同突變，它們基本上都會延緩退化性疾病的發作。換句話說，老年疾病和老化的基礎過程密不可分，而后者是有幾分彈性。因此解決老化疾病的最佳方式，就是去解決老化本身的基本過程。

萊特和他的同事研究過的主題，是一些已知會提高某種退化性疾病風險的特定突變。它們不問這些基因會做些什么，而是想知道同個突變出現在壽命長短不同的生物身上時，會發生什么事。當然，他們確實常常發現同樣的突變，而這并非湊巧。動物模型在醫學研究中是很重要的，而疾病的基因模型又立于現代研究的中心。所以，萊特和他的同事需要做的，只是找出那些因為同個突變，而引起了同樣的神經退化性疾病的動物模型，然后追查它們的數據便可。其他沒有什么特別。他們找到了十個突變，這些突變在五種壽命長度各異的物種身上（小鼠、老鼠、狗、豬，和人類）都可搜刮到充足的數據。這十個突變所引起的疾病各自不同，不過同個突變在不同物種身上都會造成同樣的疾病。主要的差異在于時機。以小鼠來說，突變會在一兩年內造成疾病；如果是人類，可能得花上一百倍的時間才會造成完全相同的疾病。

有一點必須理解的是，這十個突變都是細胞核DNA遺傳下來的基因突變。它們全部都和線粒體或是自由基產量沒有直接關系。萊特和其同事研究了亨丁頓舞蹈癥的HD基因；遺傳性帕金森氏癥的SNCA基因；家族性阿茲海默癥的APP基因，還有一些會引起視網膜退化疾病，造成眼盲的基因。以上的每個案例中，制藥產業都投入了數十億美元進行研究，因為任何有效的治療方式都可以讓他們每年賺回數百億美元。這些年來，流向這些研究的創造人才比火箭科學還要多。然而，沒有一個案例出現過真正重大的臨床突破——我指的是可以真正地治療疾病，或是使癥狀的發作時間延遲一個月以上，甚至延后幾年的那種突破。正如萊特與他的同事所說（他們說的相當含蓄）：《沒有什么狀況能使神經退化的速率，發生足以和不同物種間之差異相提并論的改變。》換句話說，透過醫學的介入，我們也不可能使疾病進程減緩的幅度變得和物種之間的天然差異一樣大。

萊特和他的同事將不同動物的發病時間以及疾病的進程，從癥狀輕微到重癥狀況，一一描繪出來。他們發現，疾病的進程和線粒體生成自由基的速率有密切的關聯性。換句話說，在自由基生產速率很快的物種身上，疾病發作的時間就比較早，而且進展也比較快（盡管這些和自由基的產量沒有直接的關系）。相反的，自由基滲漏緩慢的動物，疾病發作的時間晚了好幾倍，進展得也比較慢。這層關系不太可能是巧合，因為它們的關聯性太密切了；疾病的發作，很明顯是以某種方式和調控壽命長短的生理因素綁在一起的。這層關系也不能歸因于基因本身的差別，因為在每個案例中，不同物種的基因缺陷都是完全對等的，生化途徑也都是具有保守性的。整體上這也無法歸因于自由基，因為這些基因大部分都不會直接改變自由基的產量。而且這也無法連貫到代謝率的其他層面，因為在許多案例中代謝率和壽命長短并無關聯，包括鳥類和蝙蝠，還有在此處很關鍵的人類。

據萊特所說，這種關聯性的成因最有可能是，這些退化性疾病全都因為細胞凋亡而造成了細胞流失——而自由基的生成量會影響細胞凋亡的門檻。每個遺傳缺陷都造成了細胞的逆境，使得因細胞凋亡而造成的細胞流失量達到高峰。細胞凋亡的發生機率取決于整體的逆境程度，以及細胞達成代謝需求的能力。如果它失敗了，無法滿足細胞的需求，細胞凋亡就會被啟動。而它失敗的可能性又取決于細胞整體的代謝狀態，而正如我們所知，代謝狀態會根據線粒體自由基的滲漏而進行校正。細胞何時會啟動逆向反應，并大量復制有缺陷的線粒體而造成ATP的短缺？這取決于它自由基滲漏的基本速率。自由基滲漏得很快的物種離門檻較近，也因此比較容易因為細胞凋亡而失去細胞。

這一切都當然是有關聯的，只是很難證明它們之間的關系是因果關系。不過一項于二零零四年發表在《自然》期刊上的研究顯示，這其中確實有一組因果關系。這項研究替它的幾位資深作者，包括在斯德哥爾摩的卡洛林斯卡研究所的賈伯斯和拉爾森，贏得了歐盟笛卡兒獎的生命科學研究獎殊榮。這個團隊將一個基因的突變版本放入小鼠體內，這樣的小鼠被稱為基因植入小鼠，因為它們身上被植入了一個基因（也就是說某個有功能的基因被加進了它的基因體，而不是像較常見的做法那樣，將某個原有的基因剔除）。在這個案例中，被植入的基因表現的是一個已知具有校對功能的酶。校對酶就像一名編輯，DNA復制時所輸入的任何錯誤都會被它改過來。然而，在他們的研究當中，研究人員植入的基因是故障的酶，在校對時反而很容易出錯。易于出錯的校對酶就像差勁的編輯，發生錯誤比平常還多。這項研究植入的基因所表現的校對酶專門在線粒體上作用，所以它留下的錯誤都在線粒體的DNA上，而不是細胞核。成功地將這個粗心編輯送上崗位后，研究人員的確也得到了比平常多上好幾倍的線粒體錯誤，或說突變。這項研究有兩個有趣的發現。其中登上標題的發現是，受影響的小鼠壽命縮短了，而且許多和年齡有關的毛病發作的時間也提早了；這些毛病包括體重減輕、毛發脫落、骨質疏松、脊柱后彎（駝背）、生殖力下降，還有心臟衰竭。然而這項研究最有趣的發現可能是突變的數量不會隨年齡增加。隨著小鼠逐漸變老，身體組織內的線粒體突變仍然維持相對穩定。就像人類一樣，突變的承載量在老化期間也不會有很大的改變。

盡管我們還不確定這其中的原因，但我想應該是因為只要細胞背負的突變多到使它無法運作，它就會干脆地被細胞凋亡給消滅掉，使人產生線粒體突變不會隨年齡累積的印象。總之，這項研究確定了線粒體突變在老化上的重要性，不過并不符合原始線粒體老化假說的預測，沒有大量的線粒體突變累積而導致《錯誤災變》。不過這些發現確實支持修訂版的線粒體假說，在這個版本里，自由基信號和細胞凋亡一直在緩解突變的重擔。

從這個想法中誕生了幾個關鍵的重要結論。首先，線粒體的突變似乎真的會影響老化和疾病的進展，盡管我們有可能看不到這些突變——它們會連同宿主細胞凋亡消滅。第二，其他和個別疾病有關的基因會使細胞整體的逆境再加劇，讓細胞更容易死于細胞凋亡。從萊特的研究中我們看到，不管基因的產物為何，突變是什么樣的突變，都無關緊要；如果考慮物種間的差異，就會發現細胞死亡的時機及模式和基因本身幾乎完全無關，而是取決于細胞離細胞凋亡的門檻有多近。這就表示，試圖針對個別的基因或是突變進行臨床研究，是沒有意義的；而這又意味著整個醫學研究的隊伍都走錯了方向。第三，竭力阻止細胞凋亡的研究策略多半也會失敗。因為，細胞凋亡只不過是一種處置破損細胞的好方法，干干凈凈，不留血跡。既然細胞已經無法履行其任務了，那就算阻止細胞凋亡，也無法解決這個根本的問題；它們還是難逃一死，只是從細胞凋亡改為壞死，留下一地斑斑血跡，這只會讓事情變得更糟而已。最后是至關重要的一點，只要自由基的滲漏變慢，所有老年的退化性疾病，都可以延緩個幾百幾千幾萬倍，甚至還有可能完全消失。如果可以將奉獻于醫學研究的數十億美元撥一部分來研究自由基的滲漏，我們有可能會一舉治愈所有的老年疾病。就算以保守的眼光來看，也能說這是自抗生素以來最偉大的醫療革命。所以，這是否可行呢？

2024-07-06 16:42:19