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基督,他是普世的君王(Chris Pantocrator)。在所有正統跟非正統的圣像畫中,應該沒有任何一種藝術上的挑戰,要比畫出主耶穌基督的神人二性更困難的了。他既是人也是神,也是既嚴厲又慈愛的審判者。有時候,在他的左手,會拿著〈約翰福音〉:「我是世界的光,跟從我的,就不在黑暗里走,必要得著生命的光。」肩負著這樣的使命,無怪乎普世君王在畫中看起來,總是神情抑郁。對于藝術家來說,光是在人的形象中畫出神性還不夠,他們還要用馬賽克拼貼畫來表現,將畫高懸在精美的大圣堂祭壇上方。我實在無法想像,是怎樣高超的技巧,才有辦法精確地透視整幅圖畫,有辦法抓準那生動臉龐上的光影;又要如何,才能讓每一小塊磁磚顯現出它們的意義?這每一小塊磁磚,當隱身在巨大精巧的設計中時,一方面顯得無足輕重;但同時每一塊磁磚,卻又對整體概念至關重要。我們都知道,即使微不足道的錯誤,都有可能讓造物者臉上,出現惱人的滑稽表情,結果毀掉全盤努力;而當它被圓滿完成時,如同意大利西西里島上的切法魯大教堂(Cefalù Cathedral),即使是宗教信仰最薄弱的人,都一望即知那是神的臉。這是無名的手工藝者所留下來的杰作,也是永恒的紀念品。
我并沒有打算把本書帶往新的方向。我只是震驚于那小小的馬賽克磁磚,所拼湊出的人類意念,以及震驚于生物學里的「小小馬賽克磁磚」,有著一樣的重要性。是否由各種模組拼湊起來的蛋白質跟細胞,與我們的審美觀之間,有某種神秘的潛在關聯呢?我們的眼睛,是由數百萬個光受器細胞所組成;它們有兩種,分別是桿狀細胞跟錐狀細胞。每一個小細胞,隨著光線刺激而開開關關,形成像馬賽克一樣的拼貼畫。這些影像又會變成各種片段的訊號,像是明暗、顏色、對比、輪廓等,在腦中的心靈之眼里,重組成馬賽克神經訊號。馬賽克拼貼畫之所以會撩撥我們的情感,一部分原因正是因為它從碎片拼湊出真實影像的方式,跟我們的意識一樣。細胞也是由許多模組小單元組成,它們是有生命的磁磚,每一小片都放在關鍵的位置上,忠實執行自己的任務。四十萬億片小磁磚,拼貼出一個了不起的立體作品,就是人類。
在生物化學里面,馬賽克拼貼法占有極為重要的地位。以線粒體為例,它帶了很多重要的呼吸蛋白質;這些蛋白質,可以把電子從食物中拔出來傳給氧氣,同時一并把質子運輸過線粒體內膜。這些蛋白質就是由許多小單元拼貼出來的。像最大的一個蛋白質,復合物I,本身就含有四十五個不一樣的蛋白質,每一個蛋白質,又是數百個氨基酸連接成的長鏈。這些蛋白質復合物,常常又會聚集在一起形成更大的集合體「超復雜體(supercomplexes),形成把電子傳給氧氣的隧道。數千個超復雜體,每一個都是馬賽克拼貼的杰作,裝飾著線粒體這個莊嚴的大圣堂。這些馬賽克拼貼的品質,是生死交關的事。做出滑稽的普世君王肖像畫,可不是件好笑的事;而若是呼吸蛋白質的一小塊拼圖放錯了位置,我們更會受到不亞于圣經里面所述的可怕嚴厲懲罰。只要一個氨基酸放錯了位置,就有可能導致肌肉或大腦的缺陷性退化,甚至造成早夭,這些就是所謂的線粒體疾病。影響這些疾病發病時間跟嚴重程度的基因,狀態難以探知,這要看是哪一塊拼圖出錯,以及錯誤頻率而定。但是這些疾病不管輕重,都在在顯示出,線粒體對于我們生命的存續與否,占有核心的重要性。
線粒體是拼湊出來的,這些拼圖的品質關乎生死。除此之外,如同普世君王肖像一般,呼吸蛋白質也因為有「兩種性質」而顯得獨一無二,這意思是說,線粒體跟細胞核兩者,最好能搭配的如天作之合。電子從食物傳送給氧氣的呼吸鏈,它的蛋白質有著非常獨特的排列方式。排列在線粒體內膜上的核心蛋白,大部分都由線粒體自己的基因負責編碼。其他的蛋白質則由細胞核里面的基因負責編碼。我們大概在一九七○年代早期,就知道這件奇怪的事情了。那時候科學家剛剛才發現,線粒體的基因體實在太小,因此絕對不可能編碼出自己全部的蛋白質。這個發現讓早期的假設,認為線粒體可以完全獨立于宿主細胞而活,顯得毫無意義。線粒體表面上看起來,好像可以隨時在自己想要的時候復制分裂,但這樣的自主性不過是幻象而已。其實它們的功能依賴兩套不同的基因體。只有在這兩套基因體都提供全套蛋白質的時候,它們才有辦法生長跟運作。
我想強調一下這件事有多么詭異。細胞需要呼吸,它們不能呼吸的話,我們會在數分鐘之內死去。而細胞的呼吸,又完全依賴一條拼貼出來的呼吸鏈;這條呼吸鏈的蛋白質,由兩套差異甚大的基因體負責編碼。電子要想抵達氧氣的話,它必須從這條呼吸鏈里的一個氧化還原中心,跳到鄰近的中心,一個一個這樣跳下去。這些氧化還原中心,通常一次只能接受或給予一個電子,我們在之前討論過,這就像過河的踏腳石一樣。這些氧化還原中心深埋在呼吸蛋白里面,它們的精確位置,端視蛋白質的結構而定,這結構跟編碼出這些蛋白質的基因序列有關,因此也就同時依賴著線粒體與細胞核的基因體。我們之前也提過,電子是借著一種叫做「量子穿隧效應」的機制,跳來跳去。它們從一個中心消失,然后出現在另外一個中心里,出現與消失的機率,與許多因子有關:氧氣的吸引力(精確一點來說,應該是下一個氧化還原中心的還原電位高低)、兩個相鄰的氧化還原中心的距離、占有率(下一個氧化還原中心是否已經被電子占住了)等等。特別是兩個中心之間的精確距離非常重要,因為量子穿隧效應只能發生在很短的距離內,在少于十四個埃的距離以內才行(還記得埃(Å)這個單位嗎?大概是原子的直徑大小)。再遠一點的距離,就跟無限遠沒差了;因為超過這個距離以后,電子要在兩者之間跳躍的機會趨近于零。在這個關鍵距離以內,電子在兩個中心之間跳耀的機率與距離有關,而兩個中心的距離又跟兩個基因體的交互作用有關。
這個距離每多一「埃」,電子傳遞的速率就降低大約十倍。我再說一次:兩個氧化還原中心之間的距離每多一埃,電子在它們之間的傳遞速率,就少十倍!這大約就是兩個相鄰原子之間,電子的作用尺度;比如說,蛋白質里面帶正電跟帶負電的氨基酸,之間形成的「氫鍵」,就是如此作用。假設有一個基因突變,改變了某個蛋白質里面的某個氨基酸,那么原本的氫鍵就有可能被打破,或者形成一個本來沒有的氫鍵。整個氫鍵網絡,包括原本將氧化還原中心綁在正確位置上的氫鍵,都可能會稍微移動一點。它們的位置或許只移動了一埃,但是這樣微小的位移,透過量子穿隧效應,會把影響放大許多。一埃的距離,就足以讓電子傳遞的速度慢了或快了一整個數量級。這就是為什么,線粒體的突變,有可能釀成大災難。
細胞核跟線粒體里面的基因體持續地分歧,會讓這種原本就不穩定的排列方式,更不穩定。在上一章中我們解釋過了,有性生殖以及兩種性別的演化,很可能跟細胞取得線粒體的事件有關。有性生殖,對于想要在一個大基因體中,維持個別基因正常運作來說,絕對必要;兩種性別,則有助于維持線粒體的正常運作。不過這樣卻導致了出人意料的結果,那就是這兩種基因體演變的方式完全不同。細胞核里的基因,每一代都會經過有性生殖的基因重組,而線粒體里的基因,則由母親的卵細胞傳給女兒的卵細胞,幾乎不會發生基因重組。更糟的是,從每一代基因序列改變的比例來看,線粒體里的基因,改變的速率,比細胞核里面的,快了十到五十倍之多,至少在動物身上是如此。這代表了由線粒體基因所編碼出的蛋白質,不但變化得比較快,方向也跟細胞核基因編碼出的蛋白質不一樣;盡管如此,它們兩者還是必須緊密配合,而且要緊密到在幾個埃的距離之內,這樣才能讓電子在呼吸鏈里面傳遞下去。這實在很難想像,關于所有生物最關鍵的反應:呼吸作用、生命之力的來源,還有比這更荒唐的安排嗎?
為什么事情會走到這個地步?自然界里大概沒什么其他更好的例子,可以用來說明演化的短視。事實上,這個荒唐的安排幾乎是無可避免的。還記得事情是怎么發生的嗎?是從一個細菌住在另一個細菌體內開始。沒有這種內共生關系的話,就不可能出現復雜的生物,因為只有這種自治的細菌,才可以丟掉多余的基因,最后只留下控制局部呼吸作用所需的基因。到目前為止,聽起來都還算合理。對于細菌能拋棄多少基因,唯一的限制,就是天擇的作用,而這個作用同時會施加在宿主跟線粒體身上。什么樣的因素,會驅使細菌拋棄基因呢?最簡單的就是繁殖速率:基因體愈小的細菌,繁殖得愈快,因而久了之后就容易成為多數。但是繁殖速率只能解釋,為何線粒體要丟掉基因,卻無法解釋為何這些基因會跑到細胞核里面。在上一章中我們講過為什么:因為一些線粒體死掉了,它們的基因就這樣外溢到宿主細胞里,然后被細胞核拿走。這個過程難以停止。有一些跑到細胞核里的DNA,后來又獲得了一段稱作導向序列(targeting sequence)的DNA,這段序列像一組地址一樣,可以帶著做好的蛋白質,回到線粒體里。
這聽起來好像很奇怪,不過目前一千五百個已知會回到線粒體的蛋白質,幾乎都是透過這種方式進入線粒體的,所以看起來似乎也沒有那么困難。在演化的過程中,必定有一個過渡階段,那時候相同的基因可能同時存在細胞核,也幸存的線粒體里面。其中一個最后一定會被丟掉。到最后,我們的線粒體只保留了十三個蛋白質編碼基因(這只占原本基因體的不到百分之一),其他的都保留在細胞核里,而線粒體則全部丟光了。這看起不太像是隨機的作用。為什么保留在細胞核里的基因,比較受到青睞呢?有很多種可能性,但是透過理論驗證,我們目前尚無法證明哪一個解釋最好。有一個可能,是關于雄性的適應性。因為線粒體是母系遺傳,從母親傳給女兒,如果任何一個男性線粒體,突變出有利于男性的基因,它永遠也不可能被傳下去,這樣一來,就無法篩選出有利于男性的線粒體。把這些基因傳到細胞核里去的話,因為那里的基因會同時傳給男生跟女生,所以可以同時改進男生跟女生的適應性。而且既然細胞核里的基因,每一代都會透過有性生殖重組,所以改良的搞不好更多。此外,還有就是線粒體的基因,真的就是很占空間,最好可以空出來,放置呼吸作用或是其他的小機器。最后,從呼吸作用中逃逸出來的自由基,也有可能導致鄰近的線粒體DNA突變。晚一點我們再回頭來談,自由基對于細胞生理的影響。總而言之,把基因從線粒體里面,傳到細胞核里,實在不失為一個好主意。反而為什么還有任何基因,會被留在線粒體里這一點,比較令人驚訝。
它們為什么留下來呢?在第五章里面談過平衡力,談到我們需要有基因留下來,控制局部的呼吸作用。還記得這里的電壓是一百五十到兩百毫伏特,所造成的電場相當于每公尺三千萬伏特,跟一道閃電一樣強。為了要能控制這樣巨大的膜電位,我們需要有基因在這里改變電子流、氧氣供應、ADP跟ATP的比值、呼吸蛋白質的數量……等等。如果有一個控制呼吸作用所必須的基因,被送入細胞核里,它所制造的蛋白質,在災難即將發生的節骨眼,來不及即時回到線粒體里,那內共生作用這個大自然的「實驗」,就可以馬上宣布結束了。沒有把這個基因送到細胞核的動物(跟植物),存活下來了;錯把基因送走的生物,就會帶著錯誤的設定一起滅絕了。
天擇是盲目而無情的。基因還是會持續從線粒體搬到細胞核中,如果新的安排比較好,那基因就會留在新家;如果新的安排不好,那懲罰就會降臨,多半就是死亡。最后,幾乎所有的線粒體基因不是被丟掉,就是搬家了,只剩下一小撮最重要的,留在線粒體里面。這種盲目的篩選,就是我們拼貼式呼吸作用的基礎,而且還行得通。我猜,任何一個聰明的工程師,都不會這樣設計東西;但是我也猜,天擇大概也只能用這種方式,從兩個細菌之間的內共生作用中,制作出復雜的細胞。這種荒謬的安排有其必要。在本章中,我們將探討馬賽克拼貼式的線粒體,所造成的后果為何?這種基因的安排法,讓我們對復雜細胞特征,可以預測到什么樣的地步?我會解釋一下,透過天擇篩選出的拼貼式線粒體,確實可以解釋某些真核生物體內謎樣的共同特征。這種可預測的天擇成果,關乎我們全體的健康、適應性、繁殖力、壽命等等,甚至,還關系到我們這個物種的演化歷史。
論《物種起源》
天擇如何作用?又是發揮在哪里呢?我們知道天擇確實有發揮作用,因為許多基因序列上面,都留有痕跡,見證了線粒體跟細胞核兩者的基因體,不斷在天擇壓力下互相適應,而且它們的改變是互相的。我們可以去比較,在一段時間里,線粒體跟細胞核基因體改變的速率,馬上就可以看出這兩套基因體如何直接互動。舉例來講,黑猩猩跟人類或是大猩猩分家了有數百萬年之久,那些負責呼吸鏈蛋白質的基因,改變的速率都大約一樣,但是在細胞核里的其他基因,改變(演化)速率則慢很多。很明顯的,線粒體里每一個基因,每出現一個突變,都會導致細胞核里與它互動的基因,出現一個代償性的改變。由此,我們知道天擇一定以某種方式在影響。問題是,促成這樣的互相適應的整個過程,到底是什么?
答案其實就藏在呼吸鏈本身。如果線粒體與細胞核里面的基因體,無法好好互相配合的話,會怎樣?電子仍會照常進入呼吸鏈,但是配合不良的基因體卻會做出搭配不良的蛋白質。這樣一來,某些氨基酸之間的電荷互動(氫鍵)就被打斷了,某一兩個氧化還原中心,或許就偏離了正常位置一埃左右,而電子在呼吸鏈中流往氧氣的速率,就比正常速率低了許多。如此一來,因為下游的氧化還原中心塞車,它們會慢慢累積在第一個中心,無法往前移動,而呼吸鏈的還原態就漸漸升高,也就是說這些氧化還原中心塞滿了電子。前幾個氧化還原中心,都是鐵硫簇。里面的鐵會從 O2 變成 Fe2+(也就是被還原了),而 Fe2+可以直接跟氧氣作用,讓氧氣變成帶負電的超氧自由基(superoxide radical, O2•-)。超氧自由基的符號中,那個黑點代表的是一個落單沒有配對的電子,也是自由基分子的定義。產生一個自由基分子,會造成軒然大波。
有很多機制,都可以迅速地移除累積下來的超氧自由基,特別是超氧化物歧化酶(superoxide dismutase)這種酶。但是它的產量,會受到嚴格的調控。太多的話,有可能反而關掉像是危險警報訊號之類的重要局部訊號。自由基分子的功能,有點像是火災煙霧,光是移除煙霧,并沒有解決根本問題。在現在的例子里,根本的問題其實是「兩套基因體的運作并不協調」,結果讓電子流動受阻,因而產生超氧自由基分子這個煙霧。在超過一定量之后,自由基分子會開始氧化線粒體膜上的脂質,特別是一個叫做心磷脂(cardiolipin)的分子。心磷脂分子被氧化之后,會讓另一個蛋白質「細胞色素c」脫離線粒體跑掉。細胞色素c平常只是松散地連在線粒體膜上,所以,很容易受影響。但是細胞色素c也是一個非常重要的蛋白質,因為呼吸鏈里的電子必須先跳到它上面,才能跳到氧氣分子上。一旦細胞色素c跑掉,電子就再也無法達到呼吸鏈的終點,電子流就斷了。沒有電子流,也就沒有質子泵作用,膜電位也會很快地崩解。結果,基因體配合不良的話,呼吸作用中的電子流,會造成三種變化:第一就直接減緩電子傳遞的速度,同時如此一來,ATP的合成也會跟著降低;第二個,就是產生高度還原的鐵硫簇分子,跟氧氣直接反應,結果生出一堆自由基分子;第三個,如果沒有什么機制來調節這些電荷的話,線粒體膜電位就會崩解。
我剛剛所講的,是在一九九○年代中期,首次被揭露的細胞內一系列最奇特的反應。這些反應在那時候,完全是「出乎大家意料」。它們扣下了「計劃性細胞死亡」,也就是細胞凋亡的板機。當細胞進入細胞凋亡的程序時,宛如跳著精心安排好的芭雷舞般自殺,這活脫是細胞版的《天鵝湖之死》。要死的細胞,并不會簡單地被分解成碎片;相反地,細胞凋亡時,會有一整隊的蛋白質劊子手,從細胞內被放出來,它們叫做半胱天冬酶(caspase enzyme)。它們會把細胞里面的大分子,像是DNA、RNA、碳水化合物、蛋白質等等,切成一小片一小片的。這些碎片會被細胞膜包成一小包一小包的小囊泡(bleb),喂給旁邊的細胞。只消幾小時,這個細胞一切曾經存在過的痕跡,就完全煙消云散,什么都不留下,其效率堪比在莫斯科大劇院里面,執行任務的便衣。
細胞凋亡完全適合多細胞生物的需求。在胚胎發育時期,就需要這樣的過程來雕塑組織,也需要它來移除跟替換受損的細胞。真正讓人訝異的其實是,線粒體在這個過程中參與之深,特別是那個呼吸鏈蛋白質,細胞色素c,也參與其中。到底為什么,當細胞色素c從線粒體外漏時,會成為死亡的訊號呢?從發現這個機制以來,這問題只有愈來愈難解。現在我們知道,ATP短缺、自由基外溢、細胞色素c外漏,以及膜電位崩解等等一系列反應,是所有真核生物所共有的。植物細胞跟酵母菌,遇到這些訊號時,也一樣會自我毀滅。這現象遠超出我們意料。不過,這套機制恐怕是當天擇在篩選兩套基因體時,根據第一原理去推測,不可避免的結果。它會成為所有復雜生物共有的特征,其實完全是可預料的。
讓我們回想一下,當電子沿著這條配合不佳的呼吸鏈流下去,會發生什么事呢?如果線粒體跟細胞核基因體運作不順,其結果就是細胞凋亡。這個例子完美的展示了,天擇如何加工一段無法回頭的演化過程。它會將原本自然的趨勢,規畫的愈來愈詳細,到最后演變出復雜的遺傳機制;但是在機制的核心里,仍保有線索告訴我們,這套機制從何而來。沒有兩套基因體,大型的復雜細胞就不可能出現。它們必須互相合作,不然呼吸作用就會垮臺。如果它們配合不良,那細胞凋亡就會將這顆細胞剔除。你可以把它看作是,天擇透過功能上的篩選,消滅掉兩套基因體互不搭配的細胞。如俄籍演化學家杜布贊斯基(Theodosius Dobzhansky)那句名言所說:「若無演化之光來啟發,任何生物學現象皆無意義。」
現在我們有一個機制,可以移除基因體搭配不良的細胞;搭配良好的細胞,則會被留下來。經過一代一代的演化,結果正如我們所見:在線粒體跟細胞核基因體互相適應的過程中,一個基因體序列上的變化,會造成另一個基因體的序列,也出現變化來補償。如同上一章說過,兩種性別的出現,可以擴大雌性生殖細胞之間的差異:每一顆卵細胞里面所帶的,是一模一樣的線粒體克隆;而許多不同的卵細胞,則可以加大這些線粒體殖株之間的差異。有些線粒體克隆,碰巧可以跟受精卵的細胞核,配合的得心應手;其他的殖株則沒那么好運。運氣不好的,都會透過細胞凋亡而被排除,運作良好的則會存活下來。
透過什么存活下來?對多細胞生物來說,最廣泛的答案就是發育。從受精卵開始,細胞會開始不斷分裂去形成新的個體。這個過程會受到嚴格的調控。在發育中,因為意外的細胞凋亡而死亡的細胞,就會危及整個發育過程,結果讓胚胎發育失敗,造成流產。這未嘗不是一件好事。事實上,從天擇無情的眼中看來,與其花費過多的資源,讓胚胎發育完成,形成新的個體,不如早一點停止它。因為這個「細胞核跟線粒體基因嚴重不相容」的新個體,即使誕生,也很可能會出現線粒體疾病,危及健康,結果早夭。反過來說,讓細胞核跟線粒體基因不相容的胚胎,發育及早中止,當然會降低繁殖力。如果太多胚胎都無法完全發育的話,那結果就是不孕。這種利弊取舍,正是天擇作用的核心:適應性對上繁殖力。哪一些不適應,會啟動細胞凋亡與死亡?哪一些又可以被忍受?這兩者之間,必定有很精密的控制。
這些聽起來或許有些艱澀而索然無趣、太理論性。老實說,它們很重要嗎?答案是:非常重要,至少在某些例子里很重要,而這些例子,只是整個生物冰山的一角而已。美國斯克里普斯(Scripps)海洋學研究院的生物學家波頓(Ronald S. Burton),就給了一個最好的例子。波頓研究一種海洋橈足類生物海洋水蚤(Tigriopus californicus),已經超過十年了。他研究的是,水蚤體內線粒體與細胞核基因的不相容性。橈足類都是一些小型的甲殼類動物,身長大概只有一到兩公厘左右,在所有潮濕的環境中,都可以找到它們。波頓研究的對象,分布在南加州圣克魯斯島(Santa Cruz)上的潮間帶小水洼中。他讓分布在島兩端的兩群水蚤,互相交配。這兩群水蚤,盡管只相隔數公里之遙,卻已經各自獨立繁殖了數千年。波頓跟同事特別注意到,在這兩群水蚤交配所產生的后代中,有所謂「雜種衰落」的現象(譯注:所謂雜種衰退,指的是不同「種」的生物,雜交所產生的后代,出現生殖缺陷與存活率降低的現象)。很有趣的是,雖然這兩群水蚤交配后,所產生的第一代子代,影響還不太大,但是當第一代的雜種雌性,再回去跟原本的親代雄性交配后,所產生的后代,卻會有嚴重的缺陷,套句波頓論文里的話來說,就是「長得非常抱歉」。雖然出現的影響有各式各樣,但是一般來說,雜種后代的適應性通常都比較低:它們的ATP合成,降低了大約百分之四十,這也反映在它們的存活率、繁殖率,還有發育時間上(發育時間指的是變態為成蟲所需的時間,這跟身體大小,因此也跟生長速率有關)。
這一切的問題,都可以將它描述成是線粒體與細胞核基因的不相容性,而且可以用一個簡單的小實驗來證明:如果把雜種雄性后代,拿回去與親代純種雌性交配的話,生出來的后代的適應性,就完全回到正常水準了。但是反過來,若是把雜種雌性后代,再回去與親代雄性交配,對后代的適應性卻完全沒有任何好處,后代只會愈來愈病態。這樣的結果其實很好理解。因為子代的線粒體永遠來自母親,為了要能良好運作,在細胞核里跟它們配合的基因,跟母親愈相似愈好。但是如果交配的雄性,是來自基因差異甚大的另一群水蚤,那就會讓母系的線粒體,搭配上另一套運作不太搭調的細胞核基因。對第一代子代來說,問題還不太嚴重,因為細胞核里還有一半基因來自母親,而這樣應該可以跟線粒體搭配良好。但是再次雜交所產生的第二代子代,體內細胞核里的基因,就變成有百分之七十五,來自不匹配的雄性了,于是就出現我們所看到的適應性衰退。若將這些第二代雜種的雄性,拿回去與親代純種雌性交配的話,可以讓細胞核里來自母親的基因,增加為百分之六十二,這樣就可以跟線粒體的基因匹配,個體的健康也就恢復了。但是反向操作結果會完全相反,若將第二代雜種的雌性,回去與親代純種雄性交配的話,細胞核里來自不匹配族群的基因,就從百分之七十五,增加成百分之八十七,只會跟線粒體基因愈來愈不匹配。難怪它們會病的那樣嚴重。
這就是雜種衰退(hybrid breakdown)。不過大部分人所熟知的詞匯,應該是「雜種優勢」(hybrid vigour)。遠系雜交的好處在于,不相干的兩個個體,幾乎不可能碰巧在相同的基因上,出現相同的突變,所以從母親跟從父親傳來的基因,很可能可以互補,因而增加個體的適應性。但是雜種優勢的好處也僅止于此。不同「種」的生物交配的話,很有可能產生無法存活,或是無法生育的后代,這就是雜種衰退。事實上,相近物種之間的性交屏障,遠不如教科書里面所描述的那樣滴水不漏。在野外因為行為模式不同,而彼此互相忽略的相近物種,經常可以在被關起來的環境中交配成功。傳統上對于不同「種」的定義,是若這兩群動物交配后,無法產生具有繁殖力的后代。但對于許多相近的物種來說,這其實并不正確。不過不管怎樣,因為兩群動物,只會隨時間愈來愈分歧,它們之間確實會漸漸形成生殖屏障,結果就無法產生具有繁殖力的后代了。當兩群同種,但各自獨立繁殖許久的生物(就像波頓研究的橈足類動物)互相交配時,這道屏障就會開始出現,而原因,完全可以歸咎為線粒體跟細胞核里基因的不相容。這種不相容性所造成的雜種衰退,是否就是生物「物種」的起源呢?
我覺得很可能。這當然只是眾多機制其中之一,但是科學家發現許多物種,從蒼蠅、大黃蜂到小麥、酵母菌甚至老鼠,都有這種「線粒體核」(mitonuclear)衰退的現象(譯注:線粒體核,是「線粒體與細胞核」的簡稱)。因為真核生物一定需要兩套基因體互相搭配運作才能存活,所以會演化出這種機制,這暗示了「種化」是完全不可避免的趨勢。此外,它的影響,有時可能比其他機制要更明顯,而這很可能跟線粒體基因的改變速率有關。比如說橈足類動物的線粒體基因,演化的速度比細胞核里基因的演化速率,要快了五十倍。而果蠅(Drosophila)線粒體基因的演化速率則慢多了,了不起只有細胞核的兩倍。因此,線粒體核衰退在橈足類動物身上,要比在果蠅身上嚴重多了。反映出來的結果,就是在一定時間之內,它們的基因序列會出現更多的差異。因此當分開的兩群橈足類動物交配時,更有可能出現基因體不相容的現象。
為什么動物的線粒體基因演化速率,要比細胞核基因快得多,我們并不清楚。線粒體遺傳學的先驅華萊士(Douglas C. Wallace)認為,線粒體是適應性的前線。動物的線粒體基因,因為可以快速演變,所以才能靈活地適應飲食跟氣候的改變。這是適應的第一步,之后生物的型態,才會緩慢地開始適應。雖然我倒是很喜歡他的想法,但是至今其實沒有太多證據支持或反對這個假設。如果華萊士是對的,那么透過在線粒體基因序列上,不斷出現可供天擇篩選的突變,生物的適應性會愈來愈好。這些突變,除了讓生物在新環境中,可以適應良好以外,也同時預告了種化即將開始。這非常符合生物學中一條奇怪而古老的法則,最早是由演化生物學之父之一的霍爾登(J. B. S. Haldane)所提出。現在對于這條法則的新詮釋,顯示線粒體核的互相適應,在新種誕生的過程,以及我們自身的健康中,都扮演了重要的角色。
性別決定以及霍爾登法則
霍爾登給過許多令人印象深刻的主張,在一九二二年他提出了下面這個引人注目的法則:
兩個物種不同的動物,所產生的后代中,如果總是生不出其中一種性別,或者就算有也很少,不然就是有不孕癥的話,那這個性別一定是由異型組合(heterozygous,或是異型配子,heterogametic)形成的。
其實他如果說「雄性」的話,大家會比較容易理解,不過這樣一來,這法則的適用范圍就會狹隘很多。哺乳類動物中的雄性生物就是「異型組合」或是「異型配子」,意思是說它們有兩種不同的性染色體:一條X跟一條Y染色體。雌性生物有兩條X染色體,所以是「同型組合」或是「同型配子」的。但是對鳥類跟某些昆蟲來說,情況剛好相反。它們的雌性反而是異型配子,擁有W跟Z染色體;而雄性卻是同型配子,擁有兩條Z染色體。假設有兩個「種」相近的動物交配后,雖然生下了可以存活的后代,但是仔細看看卻發現,所有的后代都只有一種性別,不是雄性就是雌性;或是雖然兩種性別都有,但是其中一種卻不孕或殘廢。根據霍爾登法則,這個有缺陷的性別,在哺乳類會是雄性,在鳥類會是雌性。自一九二二年以來,我們搜集到數百個符合這項法則的例子,數量之多令人咋舌。除了少數例外以外,這些例子橫跨許多不同分類「門」。而這些例外,一如生物學中的其他例外一樣,同樣讓人困惑。
很多人提出許多可信的理論,試圖去解釋霍爾登法則,但是尚沒有任何一種可以解釋所有的例子,因此,它們都稱不上是令人滿意的完美答案。比如說,有人主張「性擇」對雄性的作用比較強,因為雄性需要彼此競爭,去吸引雌性動物的注意(準確的來說,因為雄性跟雌性在生殖成功的機率上,有很大的差異,以至于雄性性征往突出、容易被選擇的方向發展)。這讓不同種動物交配時,雄性比較容易受到雜種衰退的影響。但是這個解釋的問題就是,它無法解釋為何雄鳥反而比雌鳥,不容易受到雜種衰退的影響。
另一個困境在于,霍爾登法則似乎不能只靠性染色體來解釋,在演化更寬廣的視野下,性染色體能解釋的部分有點狹隘。許多爬行動物與兩棲類動物完全沒有性染色體,它們的性別,要靠環境溫度來決定:蛋孵在比較溫暖的環境中,會孵化出雄性;在比較冷的環境中會孵化出雌性;偶爾也有顛倒過來的情況。事實上,性別看起來似乎是如此基本而重要,以至于在不同物種之間,決定性別的機制是如此多樣而令人困惑。寄生蟲、染色體的數量、賀爾蒙、環境因素、壓力、種群密度,甚至線粒體,都可能決定動物性別。即使在完全沒有性染色體參與的情況下,兩種性別其中之一,還是會因為異種雜交,而「退化」得非常嚴重;這種情況,代表在更深的源頭,應該還有其他的機制。其實,決定性別的機制是如此多樣,但是兩種性別的發育,卻又是如此一致,暗示了各物種之間,應該有一個非常根本的基礎,在決定性別(也就是決定雌性或雄性的發育過程),而決定性別的基因反而顯得像是額外的補綴而已。
代謝速率很有可能是眾多根本的基礎之一。古希臘哲學家認為,男性比女性要「溫熱」,這也就是所謂的「熱男假說」。不過對于人類或是老鼠這些哺乳類動物來說,兩性之間最早出現的差異,其實是生長速率:雄性胚胎長得比雌性胚胎要快一些。這樣的差異,在受孕后幾小時之內,就可以用尺測量出來。在人類的Y染色體上,主宰男性發育的基因叫做 SRY 基因,它會啟動許多生長因子,因而加速生長速率。這些生長因子,本身并不專屬于特定性別,它們在男女體內都有活性,只不過在男性體內的活性比較高而已。如果出現一個讓這些生長因子活性增高的突變,那原本沒有Y染色體(或是沒有 SRY 基因)的雌性胚胎,就會性轉而發育成雄性。反過來講,降低活性的突變,則會有相反的效果,會讓Y染色體功能正常的雄性胚胎,發育成雌性。這些現象,代表生長速率才是性別發育幕后真正的推手,至少在哺乳類動物里面是如此。基因只不過控制了速率的韁繩,而演化可以輕易地把它們換掉:把一個控制生長速率的基因,換成另外一個基因來控制。
雄性的生長速率比較快,這樣的觀點,很有趣的,竟然跟比較高的溫度,可以決定兩棲類跟爬行動物(像是短吻鱷)的性別這件事,不謀而合。吻合的原因,是因為生物的代謝速率,有一部分也跟溫度有關。在一定的范圍以內,爬行動物的體溫每增加攝氏十度(比如說曬個日光浴),代謝速率大約會增加兩倍,因此也會長得比較快。雖說雄性并不總是在比較高的溫度下發育(這其中有許多微妙的原因),但是性別與發育速度的關系(不管發育速度是由溫度,還是由基因控制),都遠比其他任何機制,要更為基本而根深蒂固。看起來,許多跳躍基因,也都偶爾掌握了發育的控制權,調整過生長速率來控制性別發育。同時,這也是為什么,男生并不需要怕Y染色體退化的原因之一,因為它的功能,多半會被其他因素取代;或許是在其他染色體上的某個基因,也有可以設定雄性發育所需要的快速代謝速率。這或許也可以解釋為何哺乳類動物的睪丸,會奇怪地設計在體外這么脆弱的地方,因為要調整正確的溫度,是根植于我們生物核心的重要特質,而不是為了陰囊而已。
這些想法對我而言,帶來很多新的啟發。但是其實關于性別是由代謝速率決定,這樣的假設,好幾十年前,生物學家密特沃克(Ursula Mittwoch)就提出過了。她是我在倫敦大學學院的資深同事,即使已經九十高齡,卻仍活躍在學界,并且不斷發表重要的論文。密特沃克那時的論文,并沒有受到應有的重視,一部分原因或許是因為,光是測量一些不夠復雜的參數,像是生長速率、胚胎尺寸、生殖腺的DNA與蛋白質含量,在分子生物學的年代,看起來實在太老套。現在我們又進入了「表觀基因學」嶄新時代(epigenetics,這門學問研究的是,誰在調控基因的表現?),這些跟她的理論將會產生更多的共鳴。我希望,隨著知識進步,密特沃克可以得到生物學上應得的歷史地位。
但是這一切跟霍爾登法則有什么關系呢?不孕跟無法存活,都代表了功能缺陷。缺陷超過一定程度,器官甚至個體就無法運作了。這個功能的極限,跟兩個簡單的條件有關:能夠達成器官任務(比如說制造精子之類的)的最基本代謝量,以及所能獲得多少能量來執行代謝。如果能量供給低于需求,器官跟個體都會死亡。在基因網路所組成的精巧世界里,這些條件看起來,似乎有些簡單直白到了荒謬的地步,但是它們就是這么重要。如果把一個塑膠袋套在自己頭上,你就切斷了能量供應。許多器官運作會在一分多鐘之內停止,至少大腦會先停止。大腦跟心臟對于能量的需求都很高,它們會最先死亡。皮膚跟小腸,因為對能量的需求比較低,可能會活得久很多;殘余的氧氣,足以支撐它們的代謝需求,達到好幾個小時、甚至好幾天。從組成我們身體細胞的角度來看,死亡并非全有或著全無,而是一段連續的過程。我們是細胞所組成的集團,而這些細胞不會一次全死。通常,能量需求最高的細胞會最先死亡。
這正是線粒體疾病的根源。這種疾病大部分影響到的,都是神經肌肉退化,所涉及的組織,則是大腦跟骨骼肌,因為它們的代謝速率比較高。其中視力往往是最脆弱的,因為視網膜跟視神經的代謝速率,是全身所有細胞里最高的;雷伯氏(Leber’s)遺傳性視神經萎縮癥這種線粒體疾病,就會直接影響視神經,造成視障。我們很難去概括線粒體疾病的癥狀,因為它們的嚴重程度跟很多因素都有關,比如要看是哪一類突變、突變的數量、突變在組織中的分布情況。唯一的大原則就是,線粒體疾病所影響到的,一定是身體對代謝需求最高的組織。
假設有兩顆細胞,帶有一模一樣的線粒體,數量也一樣,這樣,它們生產ATP的能力就可以完全互相匹敵。但是如果這兩個細胞對于ATP的需求不一樣,那命運也會不一樣。假設第一顆細胞對代謝的需求比較低,那么這線粒體對它們來說,不但完全適用,甚至ATP可能還供過于求。而如果第二顆細胞對能量的需求高很多,高到超過線粒體所能生產的ATP。細胞這時候開始努力工作,啟動所有的裝配來滿足需求。它把許多電子灌入呼吸鏈,但是呼吸鏈的生產能力就是這么低,電子進入的比出來的要快,于是開始塞車。氧化還原中心的還原態升高,開始與氧氣反應,產生自由基分子。如此一來,自由基開始氧化周圍膜上的脂質分子,結果大量的細胞色素c就被釋放出來。接著膜電位崩解,細胞跟著死于細胞凋亡。這仍是一種功能性天擇,雖然規模只限于組織層級。這樣的天擇會讓無法滿足代謝需求的細胞被消滅,留下可以滿足的細胞。
當然啦,除非那些有功能缺損的細胞,在被移除之后,可以被來自干細胞群的新細胞替換,這種天擇手段,才能夠改善組織整體的功能。但問題是,對神經跟肌肉細胞而言,它們是不可替換的。神經細胞怎么能被換掉呢?我們人一生所有的經驗,都是以神經突觸網路(synaptic networks)的形式,記錄下來。每一個神經細胞,都可以形成一萬個之多不同的突觸。如果這個細胞死于細胞凋亡,那它所連結的網路就永遠消失了,伴隨著寫在這條網路里面,所有的經驗跟人格特質,也將隨風而逝。神經細胞是無法被置換的。其實,其他終極分化的組織,也都無法被置換,雖然這看不出有什么明顯的必要性。這些組織,正是因為分化成跟干細胞非常非常不一樣(也就是上一章談到,生殖細胞與體細胞之間,深遠的差異),才有存在的意義。天擇的結果,都是為了保存下一代。如果生物因為有顆很大而不可取代的大腦,結果比起有顆很小而可取代的大腦,要容易留下存活子嗣的話,那它們就會繁衍興盛。而這兩者,只有當生殖細胞與體細胞,出現極大的差異時,天擇才有辦法比較然后篩選。但是,這樣的發展,也代表了身體將可被拋棄,生命將成為有限。那些代謝需求無法被滿足的細胞,最終將殺死我們。
這就是代謝速率重要的地方。當線粒體的能量輸出一樣時,代謝速率比較快的細胞,比較不容易被滿足。不只是線粒體疾病會影響它們,正常老化的細胞,或是跟老化相關的疾病,都有可能影響到代謝需求比較高的組織。現在,回到最初的問題,也就是性別與高代謝需求的關系。我們剛說過,雄性代謝速率比較快(至少在哺乳類動物是如此)。如果線粒體有任何遺傳缺陷,它們絕大部分都會赤裸裸地,顯露在代謝需求高的性別上面,也就是雄性。有許多線粒體疾病,確實在男性體內比在女性體內常見:以雷伯氏遺傳性視神經萎縮癥為例,男性的盛行率比女性高五倍;而巴金森氏癥也跟線粒體很有關系,男性盛行率比女性多兩倍。男性也比女性要容易受到線粒體核不相容的影響。如果造成這種不相容性的原因,是透過遠系雜交,讓原本獨自繁殖的兩群動物混在一起雜交,那就會產生雜種衰退。因此,雜種衰退在那些代謝速率比較高的性別上最明顯,而在這種性別中,又以代謝速率最高的組織特別容易受到影響。在此,我們再一次看到,這結果,仍是所有「需要透過兩套基因體互相配合,才能存活」的復雜生物,必然會出現的可預測結果。
上面所說的,完美而簡單的解釋了霍爾登法則:代謝最快的那一種性別,最容易發生不孕以及死亡。不過,事實果真如此,或者果真那么無關緊要嗎?一個假設很有可能為真,但是卻無足輕重,也不會與其他霍爾登法則背后的原因相牴觸。代謝速率當然未必是唯一的原因,不過它是否是很重要的原因呢?我認為是的。我們已經知道,溫度升高確實會讓雜種衰退變嚴重。比如說有一種谷物害蟲叫擬谷盜(flour beetle),它的學名是 Tribolium castaneum,當它與近親弗氏擬谷盜(Tribolium freemani),在正常飼養溫度的攝氏二十九度交配時,雜種后代都很健康。但是如果溫度升高到攝氏三十四度,雌蟲(在這個例子里是雌蟲)的觸角跟后腿,發育都不正常。類似這種對溫度敏感的缺陷,相當普遍,而且常常會導致特定性別的不孕癥,這很容易用代謝速率來解釋。當對能量的需求超過了一定的臨界值之后,特定的組織就會開始衰退。
這些特定組織,往往也包括性器官,特別是雄性的性器官,因為它們終生都在制造精子。植物有一個很特別的例子,叫做「細胞質雄性不孕癥」。大部分的開花植物都是雌雄同株,但是生病的植物,大部分都會表現出雄性不孕的癥狀,結果造成一部分植物看起來仍是雌雄同株,但實際上只有雌株(跟不孕的雄株)。這種災難是線粒體造成的,而一般都被認為,這是源自于自私沖突的結果。但是分子生物學的資料顯示,雄性不孕很可能只是代謝速率的問題。牛津大學的植物學家利佛(Chris J. Leaver)指出,造成向日葵產生「細胞質雄性不孕癥」的原因,在于負責ATP合成酶一個小次單元的基因,出現突變。而ATP合成酶位于線粒體里。因為出現了一個重組錯誤,影響了ATP合成酶一小部分(不是整個酶喔!這點非常重要),結果降低ATP的最大合成速率。對于大部分的組織來說,這個突變幾乎無足輕重,但是對雄性生殖器官,也就是花藥的部分來說,卻會造成退化。退化的原因,是因為組成花藥的細胞,開始細胞凋亡。這過程也涉及了細胞色素c從線粒體里面漏出,就跟我們人類的情況一模一樣。看起來,花藥是整株向日葵所有組織里面,唯一新陳代謝速率高到會出現退化癥狀的,只有在這里,有缺陷的線粒體無法達到組織的要求,而結果就是雄性專一的不孕癥。
果蠅也有類似的現象。我們可以透過轉移細胞核的技術,把細胞核從一個細胞里送進另外一個細胞,組成一種融合細胞(叫做細胞質融合細胞,cybrid)。這些融合細胞的細胞核基因體,彼此大同小異,但是線粒體的基因卻不一樣。利用卵細胞為材料,可以做出核基因一模一樣、但是線粒體基因來自相近種的果蠅胚胎。這種胚胎后來發育的結果,隨著線粒體基因不同,會有非常大的差異。在最好的情況下,新生的果蠅完全沒有任何不正常;在最糟的組合之下,則會出現雄性不孕癥,而果蠅的雄性,也屬于異型配子。比較有趣的是那些中間型的組合。雖然表面上看起來,好像沒什么問題,但是仔細觀察不同器官的基因活性后,卻可以發現它們的睪丸有些問題。雄性果蠅的睪丸及其他附屬性器官中,超過一千個基因的表現,都增加了。我們并不確知發生了什么事,不過依我來看,最簡單的解釋就是:這些器官沒有辦法應付原本的代謝需求,它們的線粒體基因,無法跟細胞核的基因匹配,去發揮最大效益。睪丸中的細胞,因為有很高的代謝需求,所以常處于緊繃的狀態。為了應付這股壓力,細胞必須反應,也影響了大部分的基因活性。這情況,就像是在植物身上出現的細胞質雄性不孕癥一樣,只有對代謝需求頗大的性器官,會受到影響,同時也只出現在雄性身上。
如果上述論點為真,那為何在鳥類里面,受到影響的都是雌鳥呢?其實原因大致相同,只不過有一些細微的差異。雖然少數鳥類,特別是猛禽類,雌鳥體積都比雄鳥大(合理的推測是雌鳥應該長得比雄鳥快),但并非所有鳥類皆如此。密特沃克早期的研究指出,母雞的卵巢,剛開始會發育得比較慢(大約一個禮拜左右),但之后會長得比公雞睪丸要快。在這些例子里,我們會猜雌鳥會出現不孕癥,但是應該不會死亡,因為只有性器官長得比較快而已。但是其實并非如此。在大部分符合霍爾登法則的鳥類中,出現的卻都是死亡而非不孕。我原本一直對這一點感到很困惑,直到去年一位從事鳥類性擇研究的專家,希爾(Geoffrey E. Hill)寄給我一篇他的論文,闡述霍爾登法則在鳥類身上的研究,我才豁然開朗。希爾指出,有些負責鳥類呼吸蛋白的核基因,位在Z染色體上(還記得雄鳥是同型配子,有一對Z染色體;雌鳥則是異型配子,有一條Z染色體跟一條W染色體)。為什么這件事情很重要呢?因為如果雌鳥只有一條Z染色體,那這些重要的呼吸蛋白,就只能從父親那里遺傳到一種版本而已。如果母鳥不小心選錯了伴侶,那么雌性雛鳥的線粒體基因,就很有可能跟父親那里來的核基因不匹配,而且因為只有一種版本,別無選擇,雜種衰退的效應會快速而嚴重。
希爾認為,因為基因這樣安排,讓雌鳥在選擇交配對象的時候必須費盡心力,不然就要付出慘痛的代價:雌性雛鳥會死亡。這又反過來可以解釋雄鳥那些鮮艷亮麗的羽毛。如果希爾的解釋正確,那么雄鳥羽毛的花樣,可能代表了不同型的線粒體DNA。雌鳥利用這些羽毛花樣,作為適應性的參考。但是在眾多羽毛花樣吻合的雄鳥中,仍可能存有不好的樣品。希爾認為,羽毛顏色的鮮艷與否,可以反映線粒體的功能良窳,因為大部分的色素分子,都由線粒體合成。顏色亮麗的雄鳥,一定也有最上等的線粒體基因。目前并沒有太多的證據,可以支持希爾的假設。不過他的說法,可以讓我們理解,線粒體核基因的互相適應,對于生物的重要性來說,可以普遍到怎樣的程度。復雜的生命需要兩套基因體互相配合良好這件事,可以用來解釋非常廣泛的演化謎題,從物種的起源、性別的起源,以及雄鳥鮮艷的顏色,都非常合理。
這個論點,其實還可以再討論地更深入一些。線粒體核不相容的話,生物會付出代價;但是要讓它們配合無間,一樣要付出代價。在不同物種之間,如何去平衡這個利弊,根據它們對氧氣的需求,會有不同的做法。我們等下會看到,這是在適應性跟繁殖力之間的平衡。
死亡的門檻
假設你會飛好了!你身上每一克組織,都比全力沖刺的獵豹,要多一倍的力量,在力量、有氧能力跟重量上面,都分配得恰到好處。如果你的線粒體不是接近完美的狀態,那根本不可能有任何希望可以飛起來。現在考慮一下飛行肌肉里面空間配置的問題。你需要很多的肌原纖維(myofibril),它們是讓肌肉收縮的滑動絲線。因為肌肉的強度,跟橫斷面面積有關,就像纜繩粗細一樣,所以肌肉里面包愈多肌原纖維,你就愈強壯。但是跟纜繩不一樣的是,肌肉收縮需要消耗ATP。要能夠持續不斷收縮肌肉,你就需要持續不斷的生產ATP,這也就是說,肌肉細胞里面就必須要有線粒體。這些線粒體,會占掉一些原本可以放置肌原纖維的空間。線粒體需要消耗氧氣,所以還要有微血管送來氧氣跟移除廢物。在這種有氧的肌肉里面,最理想的空間配置應該是三分之一放肌原纖維、三分之一放線粒體,還有三分之一放微血管。對于人類、獵豹、蜂鳥(在所有脊椎動物里面,擁有最高的代謝速率)來說,都是如此。最重要的一件事就是,光是堆積愈多線粒體,無法得到更多力量。
基于這些條件限制,對鳥類來說,要能夠生產足夠的能量,維持長時間飛行的辦法,就是擁有一種每一秒、每一單位面積,都能比普通線粒體生產更多ATP的「超級線粒體」。在它里面,從食物流到氧氣的電子流,一定要夠快,這樣才能夠同時快速的泵出質子,也才能快速地合成ATP,并維持超高的代謝速率。因此,每一個呼吸蛋白,每一步反應,必定都會被天擇細細篩選,才能夠將反應速率推到極限。我們可以去計算這些反應速率,結果顯示,在鳥類線粒體里面,酵素的反應速率,確實比哺乳類要快得多。但是,如我們所見,呼吸蛋白是一個拼貼的作品,組成它們的蛋白質次單元,由兩套基因體所負責編碼。要維持快速的電子流,天擇的作用必須非常嚴格,才能夠選出搭配完美的兩套基因體,這就是線粒體核的互相適應。肌肉對有氧呼吸的需求愈強,對互相適應的選擇就愈嚴格。基因體無法順利合作的細胞,都會進入細胞凋亡,然后被剔除。做這種篩選最理想的時候,就是前面我們提過的,在胚胎發育時。從絕對理性的角度來看,如果胚胎沒有合適的基因體、不夠好到可以讓鳥類飛翔,那還不如早一點終止胚胎發育。
不過,到底要不匹配到什么程度,才叫做不匹配?所謂壞,到底是有多壞?基本上,應該會有某個生物能忍受的極限,超過這個臨界點之后,細胞凋亡程序才會被啟動。超過這個上限,流過這個拼湊式呼吸鏈的電子流,就不夠快,無法勝任工作;這個細胞,以及延伸出去到整個胚胎,就會死于細胞凋亡。反過來講,在極限之下,電子流就夠快。這樣一來,兩套基因體就算是合作良好,細胞以及胚胎就不會選擇自殺。然后發育持續進行,一只完整而健康的小雞就會誕生。它的線粒體已經通過出廠前測試,并且被蓋上「合格」章。這里的重點是,這個「合格」的標準,應隨使用目的而有所差異。如果是為了飛行,那么基因體之間的匹配必須接近完美;高有氧能力的代價,就是低生育率。在這個「要求完美」的祭壇上,某些原本企圖心小一點就可以存活的個體,就必須被犧牲掉。我們也可以從線粒體的基因序列上面,看到這個結果。鳥類線粒體基因的改變速率,低于大部分的哺乳類動物(哺乳類動物里蝙蝠是例外,因為蝙蝠會面臨跟鳥類一樣的問題)。不會飛的鳥類,因為沒有受到一樣的限制,基因的改變速率就快多了。對于大部分的鳥類來說,線粒體基因改變速率如此之低的原因,是因為它們的線粒體基因序列,早就是適合飛翔的最完美狀態了。在這種理想的序列中所冒出的突變,往往不容易被接受,所以就會被天擇剔除。如果大部分的突變都被剔除了,那么剩下來的就是不變的序列了。
那如果我的企圖心小一點呢?舉個例子來講,如果我是一只大鼠好了(就像我兒子學校里的童謠所唱:無處可逃),我從沒打算飛翔。對我來說,讓自己未來的子嗣,犧牲在「要求完美」的祭壇上,毫無道理可言。剛剛我們已經看過,外漏的自由基,會啟動細胞凋亡程序,這是沒通過功能性篩選的結果。呼吸作用中比較慢一點的電子流,也代表了線粒體跟細胞核基因體之間粗糙的配對。后果就是呼吸鏈被高度還原,然后漏出大量的自由基;細胞色素c接著被釋放出來,膜電位隨之瓦解。如果我是一只小鳥,這些反應加在一起,就會啟動細胞凋亡,我的胚胎會一次又一次的死亡。但是我現在是一只大鼠,我并不希望這樣。有沒有什么生化學上的把戲,讓我可以「忽略」那些自由基訊號,讓它不會引起后代的死亡呢?我把死亡的門檻提高,這意思也就是說,我可以承受比較多的自由基外漏,而不至于啟動細胞凋亡。如此一來,我可以獲得數不盡的好處:大部分的子嗣都可以活過胚胎發育階段,我會變得更有繁殖力。我需要付出什么代價嗎?
當然,我將永遠無法飛翔,同時,我的有氧能力也將受限。我的后代只有很小的機率,可以擁有完美匹配的線粒體與細胞核基因。這會直接導致另外一種利弊取舍:適應性跟疾病。還記得華萊士的假說嗎?他認為線粒體基因的快速演化,有利于動物適應不同的飲食跟氣候。雖然我們不知道這如何達成,甚至也不知道是否真的如此,但是若要說完全不可能,也蠻讓人驚訝的。在適應上面的第一要務,就是飲食跟體溫(如果連這些基本權利都無法滿足的話,生物也活不久),線粒體在這兩者上,都扮演舉足輕重的角色。線粒體的表現,跟它們的基因息息相關;不同的序列,代表了不同等級的表現,有一些可能在較冷的環境下,表現得比在較熱的環境下好;有些比較適合潮濕的環境;有些適合燃燒多油脂的飲食,諸如此類。
分布在不同地理區域的人,線粒體DNA的形式也不太一樣,這種差異性顯然并非隨機,而這也暗示我們,特殊環境對線粒體DNA,確實有篩選的效果,但是,這也就僅止于暗示而已。但是如同前面提過,鳥類的線粒體DNA很少變異,因為DNA序列已經是最適合飛行的了,大部分后來出現的突變,都會被天擇消滅;這也就是說,因為線粒體DNA的變異性很小,也就沒有留給天擇什么機會,去篩選出碰巧適合寒帶氣候、或是適合多油飲食的變種線粒體。從這個角度來看,鳥類必須經常遷移,而非停在一處忍受季節變化,就變成一件很有趣的事。是否是因為它們的線粒體,比較適合應付遷徙時的消耗,而比較不適合應付留下來所要面對的嚴酷環境呢?反過來說,大鼠的線粒體差異就很大,根據第一原理的預測,這可以讓它們有較多本錢,適應力就好很多。事實果真如此嗎?老實說,我不知道。但是老鼠確實是適應力極佳的小動物,這點無需辯駁。
但是當然,追求線粒體的變異性,也要付出代價,這代價就是疾病。就某種程度上,這缺點可以借著選擇生殖細胞來避免,也就是帶有突變線粒體的卵子,會在成熟以前就被剔除。有一些證據顯示,這樣的篩選機制確實存在:在大鼠跟小鼠體內,嚴重突變的線粒體在經過幾代繁殖后,就會被剔除,而比較不嚴重的突變則會被留下。不過回頭想想這個結果,要數代后才會被剔除呢!這個天擇作用可真弱。如果你生下來,就受盡嚴重的線粒體疾病之苦,那么當想到你的孫子(如果你夠幸運能有一個的話),可能不會有一樣的疾病,是不是感到很安慰呢?即使天擇確實可以作用在生殖細胞上,去剔除突變的線粒體,但這并不保證也會剔除線粒體疾病。尚未成熟的卵細胞,還沒有完整的細胞核基因體,不只是因為它們在減數分裂半途就會停下來,被關在無人知曉的角落好多年;同時也是因為此時父系的基因尚未加入戰局。對核線粒體互相適應的篩選,只有當卵細胞受精之后,當一顆全新、擁有獨一無二細胞核基因體的受精卵誕生后,才算開始。雜種衰退,并不是因為線粒體突變的關系,雜種衰退來自線粒體跟細胞核基因體的不相容性,而這兩套基因體,當各自處于另外一種情境下時,搞不好是完美的。我們也介紹過,對核線粒體不相容性的篩選變嚴的話,必定也會增加不孕的機率。如果我們不想變成不孕,那就必須付出一些代價,也就是有可能生病。而要在繁殖與疾病之間取舍,也是復雜生物因為需要兩套基因體,而出現完全可預測的后果。
假設真有所謂的死亡門檻。跨過這道門檻之后,細胞(連帶著整個生物個體)就會死于細胞凋亡。在門檻之下,細胞跟個體都可以存活。顯然,不同物種之間的閾值,一定不一樣高。對于蝙蝠、鳥類以及其他對氧氣需求極大的生物來說,這門檻必定很低:只要線粒體跟細胞核的基因體稍有不合,線粒體稍微運作不良,又引起輕微的自由基外漏,就會放出細胞凋亡的訊號,然后終止胚胎發育。對大鼠、樹懶以及其他「懶惰的」動物而言,因為對氧氣需求比較低,等于把門檻提高:輕微的自由基外漏沒什么關系,線粒體運作不太順利,也可以接受,胚胎就可以發育。對這兩種選擇而言,都有各自的利弊。死亡門檻低,生物有氧運動能力高,不容易有線粒體疾病,但是代價就是生育力低以及適應力低。生育力、適應力、有氧運動力、疾病,這些都是關鍵字匯。沒有什么比這些更適合作為天擇的種子了。我再強調一次,所有這些利弊取舍,都是因為需要有兩套基因體,而不可避免的結果。
我純然稱它為一個「假設的死亡門檻」,它確實只是個假設。這道門檻真的存在嗎?它很重要嗎?以人類來說,大約有百分之四十的懷孕,最后會以「早期潛藏性流產」告終。這里所謂的早期,是非常非常早,大概發生在懷孕前幾周之內,通常都還沒有出現任何懷孕癥狀,妳甚至根本不知道妳懷孕了。而「潛藏性」的意思,就是說藏起來,所以也沒有臨床癥狀。通常我們都不知道為什么會流產,它也不是來自一些常見的原因,像是染色體分離失敗,結果造成「三染色體」(trisomy)之類的疾病。那它有可能肇因于生物能量上的問題嗎?這很難證明。不過,今天科學家已經有了快速掃描基因體的能力,我們倒是有點希望可以知道。我們對于不孕癥的焦慮,讓科學家甚至去進行一些不太健康的實驗,來研究可以促進胚胎發育的因子。有些嚇人的實驗,像是笨拙地把ATP送入虛弱的胚胎中,而這樣做竟然可以延長胚胎的壽命!所以很明顯地,生物能量確實很重要。同理,或許這些流產,是為了「追求最佳」所造成的結果;或許這些胚胎,有線粒體核不相容的毛病,所以進入細胞凋亡程序了。對于演化,沒有什么道德批評可言。我只能說,我不會忘記自己也曾經為此苦惱不已(幸好現在都過去了)。而我,跟大部分人一樣,都想知道為何如此。我相信,大部分的早期潛藏性流產,應該都是源于線粒體核不相容。
此外,還有另外一個理由,支持死亡門檻的存在,以及它的重要性。高死亡門檻,會帶來一個間接的終極代價,那就是老得快,以及必需忍受各種老化相關疾病。這個論點可能會引起某些人的不快。高死亡門檻,代表生物可以忍受比較多的自由基外泄,而不會引起細胞凋亡。這意思也就是說,像大鼠這種低有氧能力的動物,會有比較多的自由基外漏;相反的,像鴿子這種高有氧能力的動物,則會有比較少的自由基外漏。我挑選這兩個物種來比較,是有特殊的目的,因為它們的基礎代謝率以及身體質量,幾乎一模一樣。在這樣的基礎上,絕大部分的生物學家,都會猜測鴿子跟大鼠應該有一模一樣的壽命長短。但是根據西班牙的生理學家巴哈(Gustavo Barja)詳細的研究顯示,鴿子線粒體外漏的自由基,比大鼠少多了。根據自由基老化假說,老化是因為自由基外漏所引起的:自由基外漏的愈厲害,我們老化的愈快。自由基老化假說過去曾備受爭議,但是在上面的例子里,它卻做出了很明確的預測:鴿子應該活得比大鼠久。事實也確實如此。一只大鼠最多可以活三四年,但是鴿子卻可以活將近三十年。但是,鴿子當然不是一只「會飛的大鼠」,很難這樣比較,所以自由基老化假說是正確的嗎?根據它原本的定義,答案很簡單:這假說是錯的。但是,我仍然認為,存在一個正確的、比較難于捉摸的形式。
自由基老化理論
老化的自由基理論,根源于一九五○年代的輻射生物學。科學家發現,游離輻射可以從水分子中,劈出一個反應性很高的「碎片」,這個碎片帶有一個不成對的電子,這就是氧自由基。氧自由基分子有很多種,有像羥自由基(hydroxyl radical,OH•,又叫氫氧自由基)這種惡名昭彰,反應性極強的分子;也有像超氧自由基(O2•-)這種相較之下,溫馴許多的分子。自由基生物學的先驅們,像是葛希曼(Rebeca Gerschman)、哈曼(Danham Harman)以及許多其他人都觀察到,在線粒體里面,一樣的自由基分子可以直接從氧氣產生,完全不需要什么游離輻射。他們認為這些自由基具有毀滅性,可以破壞蛋白質,造成DNA突變。這點其實沒錯,自由基分子確實可以達成這些破壞。他們認為更糟的是,自由基分子會引起連鎖反應,讓電子從一個分子跳到下一個分子上(通常是膜上的脂質受到影響),然后摧毀精致的細胞膜。自由基理論主張,這些自由基最后會釀成大災難。想想看,自由基從細胞的線粒體里面滲漏出來,跟周圍所有的分子反應,當然也包括鄰居的線粒體DNA。這樣一來,突變就慢慢開始在DNA里面累積。有些突變會影響到DNA的功能,結果制造出更會滲漏的呼吸蛋白。這樣一來,就有更多的蛋白質跟DNA被破壞,不久之后,腐爛就會蔓延到細胞核里面,演變成「錯誤大災難」(error catastrophe)。看一下從六十歲到一百歲的疾病與死亡統計圖,跟錯誤大災難的概念(損害會引起更多的損害),似乎相當吻合。而他們主張,老化的一系列過程,都是氧氣所造成的(是的,就是我們賴以為生的氣體),這主張讓我們對氧氣這美麗的殺手,又平添各式各樣駭人的印象。
如果自由基是壞的,那么「抗氧化劑」(antioxidants)就是好的。抗氧化劑會干擾自由基的毒性,阻止連鎖反應,因此可以限制損害的擴大。如果自由基會造成老化,那么抗氧化劑應該會減緩老化速率、延遲疾病發生,或許還能延年益壽。有許多著名的科學家,特別是化學家鮑林(Linus C. Pauling),都非常相信抗氧化劑的迷思,他每一天都要吃好幾匙的維生素C。鮑林的確健康地活到九十二歲高齡,但是這年紀仍在正常范圍之內,許多又煙又酒一輩子的人,也可以活到這個歲數。很明顯,故事沒這么簡單。
自由基與抗氧化劑之間非黑即白的劇情,至今仍在坊間許多雜志,與健康食品商店里上演,而這個領域內的科學家,卻早已知道這故事是錯的。我最喜歡的一句話,是哈烈煒(Barry Halliwell)跟古特雷基(John M. C. Gutteridge)在經典教科書《自由基生物學與醫學》中所說的:「時至一九九○年代,我們已經很清楚,抗氧化劑根本不是老化與疾病的萬靈丹,只有非主流的醫學,還在兜售這些說法。」
自由基老化理論,是眾多理論漂亮、卻禁不起殘酷事實考驗的例子之一。這個理論最原始的立論中,沒有一條主張可以在實驗的細細檢視下,站得住腳。沒有任何系統性的測量顯示,當我們老化的時候,從線粒體里面漏出的自由基,會愈來愈多。雖然老化的時候,突變的線粒體確實會些微增加;不過除了組織里面極少數區域以外,這些突變線粒體的比例,少到令人失望,而且遠遠少于可以引起線粒體疾病的程度。雖然有些組織,確實有損害累積的現象,但是這完全不像什么「錯誤大災難」。這理論的因果推論,也頗啟人疑竇。我們幾乎可以確定,抗氧化劑不但不會延年益壽或預防疾病,而且可能還有反效果。由于這個主張如此普遍,在過去幾十年間,已經有數十萬人參加各種臨床試驗,來研究抗氧化劑的效果。實驗的結果非常明確:服用高劑量的抗氧化劑,會有輕微卻相當肯定的壞處。如果你服用抗氧化補充劑,那你可能反而會比較短命。其實很多長壽的動物,組織中抗氧化酵素的濃度都很低;短命的動物,組織中的濃度反而比較高。很奇怪的是,預防氧化劑反而比較有可能延年益壽。綜合這些觀察結果,整個老年學領域的研究方向都已經改變了。我在二○○二年所出版的早期著作《氧氣:建構世界的分子》一書中,曾經花了相當大的篇幅討論這件事。我很希望那時候的先見之明,就已經破解關于「抗氧化劑可以延緩老化」這個迷思,但是顯然沒有。現在所面對的高墻,更勝以往。這個迷思,其實是因為集合了眾人的期望、貪婪,同時又別無他法等眾多因素,而愈演愈烈。
那么,你現在一定覺得很奇怪,為什么我仍認為,自由基老化理論,一個更為難解的版本,有可能會是正確的?原因很多。原始的理論中,沒有考慮到兩個最重要的因子:訊息傳遞跟細胞凋亡。自由基其實對細胞生理(包含細胞凋亡)來說,是最重要的訊號之一,這剛剛我們已經討論過了。西班牙馬德里的生物學家安立奎斯(José Antonio Enríquez)跟他的同事,用細胞培養的實驗證明了,當使用抗氧化劑阻斷自由基的訊號時,會抑制ATP合成,因而有害。看起來,在線粒體里面,自由基訊號可以增加呼吸復合物的數量,連帶著增加線粒體的呼吸能力,進而讓呼吸作用最適化。線粒體花非常多時間先融合在一起,然后分裂,這樣可以制造更多的復合物(以及更多的線粒體DNA),最后產生更多線粒體。這過程稱為線粒體生合成作用(mitochondrial biogenesis)。因此,漏出的自由基可以刺激線粒體分裂,增加線粒體數量,因而生產更多的ATP!相反地,安立奎斯的實驗指出,用抗氧化劑阻斷自由基訊號的話,也會一并阻斷線粒體生合成作用。因此,抗氧化劑不利于細胞獲得能量。
但是,剛剛我們也看到了,當線粒體的滲漏速率增加到超過門檻時,會啟動細胞凋亡程序。所以,自由基到底是幫助呼吸作用最適化,還是用細胞凋亡把細胞殺死呢?其實,這兩件事并不互相矛盾。自由基的訊號代表的是,細胞的呼吸能力降低,結果無法滿足任務需求。如果這個問題,可以借著制造更多的呼吸復合物,然后提升呼吸能力而獲得解決,那么一切都會完好如初。但是如果這樣做還是無法解決問題的話,那細胞就會自殺,把可能有問題的DNA,從身體里面移除。如果這顆受損的細胞,可以被一顆又新又好的新細胞取代的話(來自干細胞),那么一切又會完好如初,否則,個體就會滅亡。
自由基的訊號,在把呼吸作用調整到最佳化的過程中,扮演如此重要的角色,因此,抗氧化劑并不會延年益壽。在細胞培養實驗中,它們會抑制細胞的呼吸作用,那是因為培養皿里沒有身體原本的安全措施。在真實的人體里面,把大量的抗氧化劑像是維生素C吃進去時,其實大部分都不會被吸收掉。它們比較會讓你拉肚子。偶爾有多余的抗氧化劑跑到血液中時,都會很快地被排到尿液中;血液中抗氧化劑的濃度,其實非常穩定。這些研究的意思,當然也不是說你要避免吃抗氧化劑,特別是像蔬菜跟水果這些食物,它們都是必要的飲食。事實上,如果你吃得很不健康,或是缺少維生素的話,服用一些抗氧化劑可能還有好處。但是如果認為抗氧化補充劑,比均衡的飲食(已經同時含有抗氧化劑跟促氧化劑)還要重要的話,那根本是本末倒置。身體若是讓高劑量的抗氧化劑進入細胞的話,可能會釀成巨災,甚至有可能會因為缺乏能量,而殺死我們。因此,身體完全不會允許這種情況出現。抗氧化劑的濃度,不管是在細胞內還是在細胞外,都受到非常嚴格的調控。
至于細胞凋亡,這個過程借著移除受損的細胞,同時也消滅了受損的證據。細胞凋亡跟自由基訊號兩者,都與原始的自由基老化理論,所做出的預測相牴觸,因為這理論提出的那年代,我們對這兩個機制,完全一無所知。因此,我們看不到自由基滲漏愈來愈嚴重、或是大量線粒體突變、或是氧化造成的損害不斷累積;我們看不到抗氧化劑帶來任何好處、也看不到什么錯誤大災難。這些現象都很合理,也很清楚地顯示,原始自由基老化理論的預測,幾乎全部失準。但是既然這樣,這些現象自然也不會告訴我們,自由基老化理論,還有哪些地方可能正確呢?如果自由基的調控是如此良好,那么,為什么自由基還會跟老化有關系呢?
是這樣的,它可以解釋為何不同物種之間的壽命不一樣。從一九二○年代開始,我們就知道生物的壽命跟代謝速率有關。性格古怪的生物測量學家波爾(Raymond Pearl)曾發表過一篇文章,討論這個主題:〈為何懶人活得比較久〉(Why lazy people live longer)。懶人其實沒有比較長壽,反而比較短命。不過這是波爾用來介紹他著名的「生命率學說」(rate-of-living theory),這理論確實有點事實根據。代謝速率比較低的動物(通常都是大象這種大型物種),通常都活得比代謝速率高的動物(像是大鼠跟小鼠這種嚙齒類)要久。這個原則在同類生物里面相當準,像是爬蟲類、哺乳類跟鳥類都遵循這個原則,但是在不同類生物之間,則完全不適用,因此這個理論備受挑戰,或者說早已被摒棄了。不過其實是有一個簡單的解釋,可以來說明這理論,而我們剛剛已經介紹過了,那就是自由基外漏。
如同最原始的構想所假設,自由基老化理論認為,自由基是呼吸作用中不可避免的副產品,根據這理論估計,大約有百分之一到五的氧氣,一定會變成自由基。不過這個推論有兩個嚴重的錯誤。首先,所有傳統的實驗過程,都將細胞或組織培養在一般大氣的氧濃度中,但是事實上,這濃度遠高于體內細胞或組織會接觸到的氧氣濃度。因此,真正的自由基滲漏速率,可能比他們量到的,要低了好幾個數量級。就一個有意義的結果來說,這個差異可謂天差地別。自由基滲漏并不是呼吸作用下不可避免的副產品,它是細胞故意釋放出來的訊號,而滲漏的速率,在各不同物種、不同組織、每天不同的時間下、不同的賀爾蒙狀態、不同熱量攝取、有無運動等,都差異甚大。當你運動的時候,會消耗比較多氧氣,所以自由基滲漏會增高對吧?錯!它的水平其實維持一樣,甚至還會更低,相較于氧氣消耗量增加,自由基滲漏的比例會顯著降低。這是因為呼吸鏈中的電子流動速度加快,所以呼吸復合物的還原態降低,電子也就比較不容易跟氧氣直接反應。我們不需去煩惱那些細節,重點是,在生活速率跟自由基滲漏之間,其實并沒有一個簡單的關系。我們剛剛說過,鳥類可以活得遠比根據代謝速率所推估出「它們應有的壽命」,要長得多。它們的代謝速率雖快,滲漏出的自由基卻少得多,壽命也長。在這現象背后的相關性,其實應該在自由基滲漏與壽命長短之間。這個相關性如此顯著,看起來像是有因果相關,而且是讓人印象深刻的一種。但是,它們真的有因果關系嗎?
想一想自由基訊號對于線粒體的影響,它讓呼吸作用可以調整到最佳化,也可以消滅功能不良的線粒體。滲漏出最多自由基的線粒體,也會自我復制最多,原因正是因為,自由基訊號代表了呼吸作用不足,因此線粒體想借復制,來補強能力。但是,如果呼吸作用不足,并不是因為能量的需求跟供給發生改變,而純粹是因為跟細胞核不相容呢?在老化的過程中,確實會出現一些線粒體突變,結果讓細胞中混雜了一些不同的線粒體,有的跟細胞核基因搭配的比較好,有些比較不好。想想看這里出現的問題。最不相容的線粒體,會漏出最多的自由基,因此會自我復制最多次。這會走向兩種結果:要么細胞會死于細胞凋亡,把所有突變的線粒體一筆勾銷;要么細胞不會死亡。先看第一種,細胞死掉的結果。死掉的細胞,可能會被置換,也可能不被置換。如果死掉的細胞被換掉,那么一切都完好如初。但是如果死掉的細胞,是像心臟或大腦里的細胞,不會被置換的話呢?那么這個組織就會漸漸變小。剩下比較少的細胞,必須要做跟原來一樣分量的工作,工作壓力就變大。當細胞承受這種實質的生理壓力時,如同前面提過的實驗,在「線粒體核不相容」的果蠅睪丸中,好幾千個基因的活性都會發生變化。在上述過程中,自由基滲漏不一定會傷害到蛋白質或DNA,也不會造成錯誤大災難。所有的反應,都只是線粒體內部自由基的精巧訊號傳遞,但是結果卻是組織消失、生理上的壓力,還有基因調控改變。這些改變,都跟老化有關。
如果細胞不會死亡的話,又怎樣呢?當能量需求低的時候,不足的線粒體尚可以應付,或者,它們也可以透過發酵作用產生乳酸(我們常稱發酵作用為無氧呼吸,但這是錯的)。這時候,我們就有可能在「老化」的細胞里面,見到突變的線粒體累積下來。這些細胞不會再生長,但是卻不甘愿地留在組織里面;自己承受極大的生理壓力,也常常引起慢性發炎跟生長因子失調。這樣一來會刺激旁邊蠢蠢欲動想要生長的細胞,像是干細胞、血管細胞等等。這些細胞被刺激后,會在不該生長的時候開始生長。若是運氣不好,就會發展成癌癥;而癌癥,絕大多數都是老化相關疾病。
最重要的事情是,這整個過程都源于能量缺乏,最后引起線粒體里面的自由基訊號。隨著年齡漸長,不相容性開始累積,最后影響線粒體的性能。這個過程,跟原始的自由基理論完全不同,因為它無關線粒體里面,或是其他地方的氧化性損害(當然,這過程也并不排除氧化性損傷,只不過并非必要)。如前所述,自由基訊號引起的,就是ATP合成增加,因此根據預測,抗氧化劑不可能有用。它既無法延年益壽,也無法保健強身;根本的原因在于,就算它們真有辦法抵達線粒體,也只會阻撓細胞獲得能量。這個觀點也完全可以解釋,為何隨著年齡漸長,罹病率跟死亡率都急劇增加:因為身體組織在用過幾十年之后,會慢慢衰退,最后低于執行正常功能所需的最低要求。我們會愈來愈難以全力以赴,最后甚至連動也不動的存在,都無法應付。在我們生命走下坡的最后幾十年中,這個過程會重復出現在每個人身上,讓死亡率圖表上的曲線急速上升。
所以,我們能做什么來防止老化呢?我剛剛說過,波爾是錯的,因為懶人并不會比較長壽,運動才有好處。所以,在一定的程度以內,只有「卡路里限制」跟「低碳水化合物飲食」兩件事,才是能防止老化。它們都會帶來生理壓力反應(就像促氧化劑一樣),而這樣會清掃掉有缺陷的細胞跟不好的線粒體,在短期之內可以提高存活率,不過一般來說,代價是降低生育力。在這里,我們又再次看見有氧能力、生育力跟長壽三者的關聯。但是,改變我們自身的生理條件所能達成的,難免有其極限。我們的演化歷史,已經設下了我們壽命的最長極限,這個極限,受限于大腦里面復雜的神經突觸聯會,以及其他組織里面干細胞的數量。據說,汽車大王福特(Henry Ford)會去廢車場,檢視報廢的福特車,看看哪一部分的零件還能繼續使用;然后他會堅持,在新型的車子中,要把這塊堅固耐用但毫無意義的零件,換成比較便宜的零件,來節省成本。演化的過程也是一樣,因為我們的大腦會最先老化,所以如果在胃黏膜里面,保存一大群有活力的干細胞,卻從沒機會使用的話,也是沒有意義的事。因此,演化最終會設定我們最佳的使用年限。所以我很懷疑,僅靠微調自身的生理狀況,我們能有辦法活的比一百二十歲多多少。
不過演化又是另外一件事。想一想那個死亡門檻。有氧需求高的物種,像是蝙蝠跟鳥類,有非常低的死亡門檻:在胚胎發育過程中,即使是有限的自由基滲漏,都會驅動細胞凋亡程序;只有滲漏非常輕微的胚胎才能夠完整發育。這樣低的自由基滲漏率,造就后來的長壽,而原因我們剛剛已經討論過了。相反地,有氧需求低的動物像是大鼠、小鼠等等,它們的死亡門檻較高,可以忍受比較高的自由基滲漏,所造成的結果就是短命。因此,我們可以很直接的預測:如果持續選擇較高的有氧能力的后代,在經年累月之后,應該會延長族群的壽命。事實確實如此,比如用大鼠來做實驗,我們可以用跑步機,去篩選它們的有氧能力。如果把每一代的最佳跑者拿去配對,同時也把最差勁的跑者拿去配對,最后高有氧能力的那一組,壽命確實會延長;而低有氧能力的那一組,壽命則變短。經過十代之后,優秀的跑者那一組,有氧能力是差勁的跑者的百分之三百五十,而壽命則長了將近一年(因為大鼠通常只能活三年,所以這樣的差異非常巨大)。我認為,蝙蝠跟鳥類也是在演化的過程中,自然而然受到類似的篩選。一般來說,內溫動物(就是俗稱「溫血動物」)在這樣的篩選下,最終會讓壽命延長大約一個數量級。
我們可能不希望自己被如此篩選,因為這聽起來實在太過優生學了。就算這樣改造社會的實驗,真的有可能成功,它會帶給社會更多的困擾,恐怕遠大于所能夠解決的問題。不過,事實上,我們可能已經在不知不覺中,正在進行這種實驗:相較于其他大型猿類群,我們的有氧能力確實比較高,而我們也活得比較久。人類的壽命,幾乎是黑猩猩與大猩猩的兩倍長,而它們代謝速率則非常相近。或許,這是在人類種化初期的那些年,在非洲大草原上追逐著瞪羚時,所留下來的遺產。你未必會喜歡那樣持續不懈的長跑,但是這個經歷,卻形塑了我們這個「種」的特征。天下沒有不勞而獲的事情。從「需要兩套基因體互相配合」這件簡單的小事,我們可以預測,我們的祖先,漸漸增加有氧能力、降低自由基滲漏,這或許帶給它們生育力上的問題,但也同時延長了壽命。這些預測中,有多少是對的呢?因為它是可用實驗檢驗的假設,當然有可能被證偽。但是,因為有一個拼貼式的線粒體,這些現象不可避免的一定會出現。根據真核生物的起源故事,一定也會產生這些預測。這些細胞的起源,發生在二十億年以前一次偶爾的機會里,讓細胞突破了那道細菌無法超越(所以始終是細菌)的能量障蔽。無怪,非洲大草原的日落景象,始終引發著我們情感的共鳴。因為這個景象,將我們緊緊系在一列神奇(或者該說扭曲的)因果列車上,一旦啟動就無法停下,一路可以追溯回到這個星球上的生命最源頭。
2024-07-06 16:51:22
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