>>>  讀書—連接古今充實信仰  >>>

簡體     傳統

基督，他是普世的君王（Chris Pantocrator）。在所有正統跟非正統的圣像畫中，應該沒有任何一種藝術上的挑戰，要比畫出主耶穌基督的神人二性更困難的了。他既是人也是神，也是既嚴厲又慈愛的審判者。有時候，在他的左手，會拿著〈約翰福音〉：「我是世界的光，跟從我的，就不在黑暗里走，必要得著生命的光。」肩負著這樣的使命，無怪乎普世君王在畫中看起來，總是神情抑郁。對于藝術家來說，光是在人的形象中畫出神性還不夠，他們還要用馬賽克拼貼畫來表現，將畫高懸在精美的大圣堂祭壇上方。我實在無法想像，是怎樣高超的技巧，才有辦法精確地透視整幅圖畫，有辦法抓準那生動臉龐上的光影；又要如何，才能讓每一小塊磁磚顯現出它們的意義？這每一小塊磁磚，當隱身在巨大精巧的設計中時，一方面顯得無足輕重；但同時每一塊磁磚，卻又對整體概念至關重要。我們都知道，即使微不足道的錯誤，都有可能讓造物者臉上，出現惱人的滑稽表情，結果毀掉全盤努力；而當它被圓滿完成時，如同意大利西西里島上的切法魯大教堂（Cefalù Cathedral），即使是宗教信仰最薄弱的人，都一望即知那是神的臉。這是無名的手工藝者所留下來的杰作，也是永恒的紀念品。

我并沒有打算把本書帶往新的方向。我只是震驚于那小小的馬賽克磁磚，所拼湊出的人類意念，以及震驚于生物學里的「小小馬賽克磁磚」，有著一樣的重要性。是否由各種模組拼湊起來的蛋白質跟細胞，與我們的審美觀之間，有某種神秘的潛在關聯呢？我們的眼睛，是由數百萬個光受器細胞所組成；它們有兩種，分別是桿狀細胞跟錐狀細胞。每一個小細胞，隨著光線刺激而開開關關，形成像馬賽克一樣的拼貼畫。這些影像又會變成各種片段的訊號，像是明暗、顏色、對比、輪廓等，在腦中的心靈之眼里，重組成馬賽克神經訊號。馬賽克拼貼畫之所以會撩撥我們的情感，一部分原因正是因為它從碎片拼湊出真實影像的方式，跟我們的意識一樣。細胞也是由許多模組小單元組成，它們是有生命的磁磚，每一小片都放在關鍵的位置上，忠實執行自己的任務。四十萬億片小磁磚，拼貼出一個了不起的立體作品，就是人類。

在生物化學里面，馬賽克拼貼法占有極為重要的地位。以線粒體為例，它帶了很多重要的呼吸蛋白質；這些蛋白質，可以把電子從食物中拔出來傳給氧氣，同時一并把質子運輸過線粒體內膜。這些蛋白質就是由許多小單元拼貼出來的。像最大的一個蛋白質，復合物I，本身就含有四十五個不一樣的蛋白質，每一個蛋白質，又是數百個氨基酸連接成的長鏈。這些蛋白質復合物，常常又會聚集在一起形成更大的集合體「超復雜體（supercomplexes），形成把電子傳給氧氣的隧道。數千個超復雜體，每一個都是馬賽克拼貼的杰作，裝飾著線粒體這個莊嚴的大圣堂。這些馬賽克拼貼的品質，是生死交關的事。做出滑稽的普世君王肖像畫，可不是件好笑的事；而若是呼吸蛋白質的一小塊拼圖放錯了位置，我們更會受到不亞于圣經里面所述的可怕嚴厲懲罰。只要一個氨基酸放錯了位置，就有可能導致肌肉或大腦的缺陷性退化，甚至造成早夭，這些就是所謂的線粒體疾病。影響這些疾病發病時間跟嚴重程度的基因，狀態難以探知，這要看是哪一塊拼圖出錯，以及錯誤頻率而定。但是這些疾病不管輕重，都在在顯示出，線粒體對于我們生命的存續與否，占有核心的重要性。

線粒體是拼湊出來的，這些拼圖的品質關乎生死。除此之外，如同普世君王肖像一般，呼吸蛋白質也因為有「兩種性質」而顯得獨一無二，這意思是說，線粒體跟細胞核兩者，最好能搭配的如天作之合。電子從食物傳送給氧氣的呼吸鏈，它的蛋白質有著非常獨特的排列方式。排列在線粒體內膜上的核心蛋白，大部分都由線粒體自己的基因負責編碼。其他的蛋白質則由細胞核里面的基因負責編碼。我們大概在一九七○年代早期，就知道這件奇怪的事情了。那時候科學家剛剛才發現，線粒體的基因體實在太小，因此絕對不可能編碼出自己全部的蛋白質。這個發現讓早期的假設，認為線粒體可以完全獨立于宿主細胞而活，顯得毫無意義。線粒體表面上看起來，好像可以隨時在自己想要的時候復制分裂，但這樣的自主性不過是幻象而已。其實它們的功能依賴兩套不同的基因體。只有在這兩套基因體都提供全套蛋白質的時候，它們才有辦法生長跟運作。

我想強調一下這件事有多么詭異。細胞需要呼吸，它們不能呼吸的話，我們會在數分鐘之內死去。而細胞的呼吸，又完全依賴一條拼貼出來的呼吸鏈；這條呼吸鏈的蛋白質，由兩套差異甚大的基因體負責編碼。電子要想抵達氧氣的話，它必須從這條呼吸鏈里的一個氧化還原中心，跳到鄰近的中心，一個一個這樣跳下去。這些氧化還原中心，通常一次只能接受或給予一個電子，我們在之前討論過，這就像過河的踏腳石一樣。這些氧化還原中心深埋在呼吸蛋白里面，它們的精確位置，端視蛋白質的結構而定，這結構跟編碼出這些蛋白質的基因序列有關，因此也就同時依賴著線粒體與細胞核的基因體。我們之前也提過，電子是借著一種叫做「量子穿隧效應」的機制，跳來跳去。它們從一個中心消失，然后出現在另外一個中心里，出現與消失的機率，與許多因子有關：氧氣的吸引力（精確一點來說，應該是下一個氧化還原中心的還原電位高低）、兩個相鄰的氧化還原中心的距離、占有率（下一個氧化還原中心是否已經被電子占住了）等等。特別是兩個中心之間的精確距離非常重要，因為量子穿隧效應只能發生在很短的距離內，在少于十四個埃的距離以內才行（還記得埃（Å）這個單位嗎？大概是原子的直徑大小）。再遠一點的距離，就跟無限遠沒差了；因為超過這個距離以后，電子要在兩者之間跳躍的機會趨近于零。在這個關鍵距離以內，電子在兩個中心之間跳耀的機率與距離有關，而兩個中心的距離又跟兩個基因體的交互作用有關。

這個距離每多一「埃」，電子傳遞的速率就降低大約十倍。我再說一次：兩個氧化還原中心之間的距離每多一埃，電子在它們之間的傳遞速率，就少十倍！這大約就是兩個相鄰原子之間，電子的作用尺度；比如說，蛋白質里面帶正電跟帶負電的氨基酸，之間形成的「氫鍵」，就是如此作用。假設有一個基因突變，改變了某個蛋白質里面的某個氨基酸，那么原本的氫鍵就有可能被打破，或者形成一個本來沒有的氫鍵。整個氫鍵網絡，包括原本將氧化還原中心綁在正確位置上的氫鍵，都可能會稍微移動一點。它們的位置或許只移動了一埃，但是這樣微小的位移，透過量子穿隧效應，會把影響放大許多。一埃的距離，就足以讓電子傳遞的速度慢了或快了一整個數量級。這就是為什么，線粒體的突變，有可能釀成大災難。

細胞核跟線粒體里面的基因體持續地分歧，會讓這種原本就不穩定的排列方式，更不穩定。在上一章中我們解釋過了，有性生殖以及兩種性別的演化，很可能跟細胞取得線粒體的事件有關。有性生殖，對于想要在一個大基因體中，維持個別基因正常運作來說，絕對必要；兩種性別，則有助于維持線粒體的正常運作。不過這樣卻導致了出人意料的結果，那就是這兩種基因體演變的方式完全不同。細胞核里的基因，每一代都會經過有性生殖的基因重組，而線粒體里的基因，則由母親的卵細胞傳給女兒的卵細胞，幾乎不會發生基因重組。更糟的是，從每一代基因序列改變的比例來看，線粒體里的基因，改變的速率，比細胞核里面的，快了十到五十倍之多，至少在動物身上是如此。這代表了由線粒體基因所編碼出的蛋白質，不但變化得比較快，方向也跟細胞核基因編碼出的蛋白質不一樣；盡管如此，它們兩者還是必須緊密配合，而且要緊密到在幾個埃的距離之內，這樣才能讓電子在呼吸鏈里面傳遞下去。這實在很難想像，關于所有生物最關鍵的反應：呼吸作用、生命之力的來源，還有比這更荒唐的安排嗎？

為什么事情會走到這個地步？自然界里大概沒什么其他更好的例子，可以用來說明演化的短視。事實上，這個荒唐的安排幾乎是無可避免的。還記得事情是怎么發生的嗎？是從一個細菌住在另一個細菌體內開始。沒有這種內共生關系的話，就不可能出現復雜的生物，因為只有這種自治的細菌，才可以丟掉多余的基因，最后只留下控制局部呼吸作用所需的基因。到目前為止，聽起來都還算合理。對于細菌能拋棄多少基因，唯一的限制，就是天擇的作用，而這個作用同時會施加在宿主跟線粒體身上。什么樣的因素，會驅使細菌拋棄基因呢？最簡單的就是繁殖速率：基因體愈小的細菌，繁殖得愈快，因而久了之后就容易成為多數。但是繁殖速率只能解釋，為何線粒體要丟掉基因，卻無法解釋為何這些基因會跑到細胞核里面。在上一章中我們講過為什么：因為一些線粒體死掉了，它們的基因就這樣外溢到宿主細胞里，然后被細胞核拿走。這個過程難以停止。有一些跑到細胞核里的DNA，后來又獲得了一段稱作導向序列（targeting sequence）的DNA，這段序列像一組地址一樣，可以帶著做好的蛋白質，回到線粒體里。

這聽起來好像很奇怪，不過目前一千五百個已知會回到線粒體的蛋白質，幾乎都是透過這種方式進入線粒體的，所以看起來似乎也沒有那么困難。在演化的過程中，必定有一個過渡階段，那時候相同的基因可能同時存在細胞核，也幸存的線粒體里面。其中一個最后一定會被丟掉。到最后，我們的線粒體只保留了十三個蛋白質編碼基因（這只占原本基因體的不到百分之一），其他的都保留在細胞核里，而線粒體則全部丟光了。這看起不太像是隨機的作用。為什么保留在細胞核里的基因，比較受到青睞呢？有很多種可能性，但是透過理論驗證，我們目前尚無法證明哪一個解釋最好。有一個可能，是關于雄性的適應性。因為線粒體是母系遺傳，從母親傳給女兒，如果任何一個男性線粒體，突變出有利于男性的基因，它永遠也不可能被傳下去，這樣一來，就無法篩選出有利于男性的線粒體。把這些基因傳到細胞核里去的話，因為那里的基因會同時傳給男生跟女生，所以可以同時改進男生跟女生的適應性。而且既然細胞核里的基因，每一代都會透過有性生殖重組，所以改良的搞不好更多。此外，還有就是線粒體的基因，真的就是很占空間，最好可以空出來，放置呼吸作用或是其他的小機器。最后，從呼吸作用中逃逸出來的自由基，也有可能導致鄰近的線粒體DNA突變。晚一點我們再回頭來談，自由基對于細胞生理的影響。總而言之，把基因從線粒體里面，傳到細胞核里，實在不失為一個好主意。反而為什么還有任何基因，會被留在線粒體里這一點，比較令人驚訝。

它們為什么留下來呢？在第五章里面談過平衡力，談到我們需要有基因留下來，控制局部的呼吸作用。還記得這里的電壓是一百五十到兩百毫伏特，所造成的電場相當于每公尺三千萬伏特，跟一道閃電一樣強。為了要能控制這樣巨大的膜電位，我們需要有基因在這里改變電子流、氧氣供應、ADP跟ATP的比值、呼吸蛋白質的數量……等等。如果有一個控制呼吸作用所必須的基因，被送入細胞核里，它所制造的蛋白質，在災難即將發生的節骨眼，來不及即時回到線粒體里，那內共生作用這個大自然的「實驗」，就可以馬上宣布結束了。沒有把這個基因送到細胞核的動物（跟植物），存活下來了；錯把基因送走的生物，就會帶著錯誤的設定一起滅絕了。

天擇是盲目而無情的。基因還是會持續從線粒體搬到細胞核中，如果新的安排比較好，那基因就會留在新家；如果新的安排不好，那懲罰就會降臨，多半就是死亡。最后，幾乎所有的線粒體基因不是被丟掉，就是搬家了，只剩下一小撮最重要的，留在線粒體里面。這種盲目的篩選，就是我們拼貼式呼吸作用的基礎，而且還行得通。我猜，任何一個聰明的工程師，都不會這樣設計東西；但是我也猜，天擇大概也只能用這種方式，從兩個細菌之間的內共生作用中，制作出復雜的細胞。這種荒謬的安排有其必要。在本章中，我們將探討馬賽克拼貼式的線粒體，所造成的后果為何？這種基因的安排法，讓我們對復雜細胞特征，可以預測到什么樣的地步？我會解釋一下，透過天擇篩選出的拼貼式線粒體，確實可以解釋某些真核生物體內謎樣的共同特征。這種可預測的天擇成果，關乎我們全體的健康、適應性、繁殖力、壽命等等，甚至，還關系到我們這個物種的演化歷史。

論《物種起源》

天擇如何作用？又是發揮在哪里呢？我們知道天擇確實有發揮作用，因為許多基因序列上面，都留有痕跡，見證了線粒體跟細胞核兩者的基因體，不斷在天擇壓力下互相適應，而且它們的改變是互相的。我們可以去比較，在一段時間里，線粒體跟細胞核基因體改變的速率，馬上就可以看出這兩套基因體如何直接互動。舉例來講，黑猩猩跟人類或是大猩猩分家了有數百萬年之久，那些負責呼吸鏈蛋白質的基因，改變的速率都大約一樣，但是在細胞核里的其他基因，改變（演化）速率則慢很多。很明顯的，線粒體里每一個基因，每出現一個突變，都會導致細胞核里與它互動的基因，出現一個代償性的改變。由此，我們知道天擇一定以某種方式在影響。問題是，促成這樣的互相適應的整個過程，到底是什么？

答案其實就藏在呼吸鏈本身。如果線粒體與細胞核里面的基因體，無法好好互相配合的話，會怎樣？電子仍會照常進入呼吸鏈，但是配合不良的基因體卻會做出搭配不良的蛋白質。這樣一來，某些氨基酸之間的電荷互動（氫鍵）就被打斷了，某一兩個氧化還原中心，或許就偏離了正常位置一埃左右，而電子在呼吸鏈中流往氧氣的速率，就比正常速率低了許多。如此一來，因為下游的氧化還原中心塞車，它們會慢慢累積在第一個中心，無法往前移動，而呼吸鏈的還原態就漸漸升高，也就是說這些氧化還原中心塞滿了電子。前幾個氧化還原中心，都是鐵硫簇。里面的鐵會從 O2 變成 Fe2+（也就是被還原了），而 Fe2+可以直接跟氧氣作用，讓氧氣變成帶負電的超氧自由基（superoxide radical, O2•-）。超氧自由基的符號中，那個黑點代表的是一個落單沒有配對的電子，也是自由基分子的定義。產生一個自由基分子，會造成軒然大波。

有很多機制，都可以迅速地移除累積下來的超氧自由基，特別是超氧化物歧化酶（superoxide dismutase）這種酶。但是它的產量，會受到嚴格的調控。太多的話，有可能反而關掉像是危險警報訊號之類的重要局部訊號。自由基分子的功能，有點像是火災煙霧，光是移除煙霧，并沒有解決根本問題。在現在的例子里，根本的問題其實是「兩套基因體的運作并不協調」，結果讓電子流動受阻，因而產生超氧自由基分子這個煙霧。在超過一定量之后，自由基分子會開始氧化線粒體膜上的脂質，特別是一個叫做心磷脂（cardiolipin）的分子。心磷脂分子被氧化之后，會讓另一個蛋白質「細胞色素c」脫離線粒體跑掉。細胞色素c平常只是松散地連在線粒體膜上，所以，很容易受影響。但是細胞色素c也是一個非常重要的蛋白質，因為呼吸鏈里的電子必須先跳到它上面，才能跳到氧氣分子上。一旦細胞色素c跑掉，電子就再也無法達到呼吸鏈的終點，電子流就斷了。沒有電子流，也就沒有質子泵作用，膜電位也會很快地崩解。結果，基因體配合不良的話，呼吸作用中的電子流，會造成三種變化：第一就直接減緩電子傳遞的速度，同時如此一來，ATP的合成也會跟著降低；第二個，就是產生高度還原的鐵硫簇分子，跟氧氣直接反應，結果生出一堆自由基分子；第三個，如果沒有什么機制來調節這些電荷的話，線粒體膜電位就會崩解。

我剛剛所講的，是在一九九○年代中期，首次被揭露的細胞內一系列最奇特的反應。這些反應在那時候，完全是「出乎大家意料」。它們扣下了「計劃性細胞死亡」，也就是細胞凋亡的板機。當細胞進入細胞凋亡的程序時，宛如跳著精心安排好的芭雷舞般自殺，這活脫是細胞版的《天鵝湖之死》。要死的細胞，并不會簡單地被分解成碎片；相反地，細胞凋亡時，會有一整隊的蛋白質劊子手，從細胞內被放出來，它們叫做半胱天冬酶（caspase enzyme）。它們會把細胞里面的大分子，像是DNA、RNA、碳水化合物、蛋白質等等，切成一小片一小片的。這些碎片會被細胞膜包成一小包一小包的小囊泡（bleb），喂給旁邊的細胞。只消幾小時，這個細胞一切曾經存在過的痕跡，就完全煙消云散，什么都不留下，其效率堪比在莫斯科大劇院里面，執行任務的便衣。

細胞凋亡完全適合多細胞生物的需求。在胚胎發育時期，就需要這樣的過程來雕塑組織，也需要它來移除跟替換受損的細胞。真正讓人訝異的其實是，線粒體在這個過程中參與之深，特別是那個呼吸鏈蛋白質，細胞色素c，也參與其中。到底為什么，當細胞色素c從線粒體外漏時，會成為死亡的訊號呢？從發現這個機制以來，這問題只有愈來愈難解。現在我們知道，ATP短缺、自由基外溢、細胞色素c外漏，以及膜電位崩解等等一系列反應，是所有真核生物所共有的。植物細胞跟酵母菌，遇到這些訊號時，也一樣會自我毀滅。這現象遠超出我們意料。不過，這套機制恐怕是當天擇在篩選兩套基因體時，根據第一原理去推測，不可避免的結果。它會成為所有復雜生物共有的特征，其實完全是可預料的。

讓我們回想一下，當電子沿著這條配合不佳的呼吸鏈流下去，會發生什么事呢？如果線粒體跟細胞核基因體運作不順，其結果就是細胞凋亡。這個例子完美的展示了，天擇如何加工一段無法回頭的演化過程。它會將原本自然的趨勢，規畫的愈來愈詳細，到最后演變出復雜的遺傳機制；但是在機制的核心里，仍保有線索告訴我們，這套機制從何而來。沒有兩套基因體，大型的復雜細胞就不可能出現。它們必須互相合作，不然呼吸作用就會垮臺。如果它們配合不良，那細胞凋亡就會將這顆細胞剔除。你可以把它看作是，天擇透過功能上的篩選，消滅掉兩套基因體互不搭配的細胞。如俄籍演化學家杜布贊斯基（Theodosius Dobzhansky）那句名言所說：「若無演化之光來啟發，任何生物學現象皆無意義。」

現在我們有一個機制，可以移除基因體搭配不良的細胞；搭配良好的細胞，則會被留下來。經過一代一代的演化，結果正如我們所見：在線粒體跟細胞核基因體互相適應的過程中，一個基因體序列上的變化，會造成另一個基因體的序列，也出現變化來補償。如同上一章說過，兩種性別的出現，可以擴大雌性生殖細胞之間的差異：每一顆卵細胞里面所帶的，是一模一樣的線粒體克隆；而許多不同的卵細胞，則可以加大這些線粒體殖株之間的差異。有些線粒體克隆，碰巧可以跟受精卵的細胞核，配合的得心應手；其他的殖株則沒那么好運。運氣不好的，都會透過細胞凋亡而被排除，運作良好的則會存活下來。

透過什么存活下來？對多細胞生物來說，最廣泛的答案就是發育。從受精卵開始，細胞會開始不斷分裂去形成新的個體。這個過程會受到嚴格的調控。在發育中，因為意外的細胞凋亡而死亡的細胞，就會危及整個發育過程，結果讓胚胎發育失敗，造成流產。這未嘗不是一件好事。事實上，從天擇無情的眼中看來，與其花費過多的資源，讓胚胎發育完成，形成新的個體，不如早一點停止它。因為這個「細胞核跟線粒體基因嚴重不相容」的新個體，即使誕生，也很可能會出現線粒體疾病，危及健康，結果早夭。反過來說，讓細胞核跟線粒體基因不相容的胚胎，發育及早中止，當然會降低繁殖力。如果太多胚胎都無法完全發育的話，那結果就是不孕。這種利弊取舍，正是天擇作用的核心：適應性對上繁殖力。哪一些不適應，會啟動細胞凋亡與死亡？哪一些又可以被忍受？這兩者之間，必定有很精密的控制。

這些聽起來或許有些艱澀而索然無趣、太理論性。老實說，它們很重要嗎？答案是：非常重要，至少在某些例子里很重要，而這些例子，只是整個生物冰山的一角而已。美國斯克里普斯（Scripps）海洋學研究院的生物學家波頓（Ronald S. Burton），就給了一個最好的例子。波頓研究一種海洋橈足類生物海洋水蚤（Tigriopus californicus），已經超過十年了。他研究的是，水蚤體內線粒體與細胞核基因的不相容性。橈足類都是一些小型的甲殼類動物，身長大概只有一到兩公厘左右，在所有潮濕的環境中，都可以找到它們。波頓研究的對象，分布在南加州圣克魯斯島（Santa Cruz）上的潮間帶小水洼中。他讓分布在島兩端的兩群水蚤，互相交配。這兩群水蚤，盡管只相隔數公里之遙，卻已經各自獨立繁殖了數千年。波頓跟同事特別注意到，在這兩群水蚤交配所產生的后代中，有所謂「雜種衰落」的現象（譯注：所謂雜種衰退，指的是不同「種」的生物，雜交所產生的后代，出現生殖缺陷與存活率降低的現象）。很有趣的是，雖然這兩群水蚤交配后，所產生的第一代子代，影響還不太大，但是當第一代的雜種雌性，再回去跟原本的親代雄性交配后，所產生的后代，卻會有嚴重的缺陷，套句波頓論文里的話來說，就是「長得非常抱歉」。雖然出現的影響有各式各樣，但是一般來說，雜種后代的適應性通常都比較低：它們的ATP合成，降低了大約百分之四十，這也反映在它們的存活率、繁殖率，還有發育時間上（發育時間指的是變態為成蟲所需的時間，這跟身體大小，因此也跟生長速率有關）。

這一切的問題，都可以將它描述成是線粒體與細胞核基因的不相容性，而且可以用一個簡單的小實驗來證明：如果把雜種雄性后代，拿回去與親代純種雌性交配的話，生出來的后代的適應性，就完全回到正常水準了。但是反過來，若是把雜種雌性后代，再回去與親代雄性交配，對后代的適應性卻完全沒有任何好處，后代只會愈來愈病態。這樣的結果其實很好理解。因為子代的線粒體永遠來自母親，為了要能良好運作，在細胞核里跟它們配合的基因，跟母親愈相似愈好。但是如果交配的雄性，是來自基因差異甚大的另一群水蚤，那就會讓母系的線粒體，搭配上另一套運作不太搭調的細胞核基因。對第一代子代來說，問題還不太嚴重，因為細胞核里還有一半基因來自母親，而這樣應該可以跟線粒體搭配良好。但是再次雜交所產生的第二代子代，體內細胞核里的基因，就變成有百分之七十五，來自不匹配的雄性了，于是就出現我們所看到的適應性衰退。若將這些第二代雜種的雄性，拿回去與親代純種雌性交配的話，可以讓細胞核里來自母親的基因，增加為百分之六十二，這樣就可以跟線粒體的基因匹配，個體的健康也就恢復了。但是反向操作結果會完全相反，若將第二代雜種的雌性，回去與親代純種雄性交配的話，細胞核里來自不匹配族群的基因，就從百分之七十五，增加成百分之八十七，只會跟線粒體基因愈來愈不匹配。難怪它們會病的那樣嚴重。

這就是雜種衰退（hybrid breakdown）。不過大部分人所熟知的詞匯，應該是「雜種優勢」（hybrid vigour）。遠系雜交的好處在于，不相干的兩個個體，幾乎不可能碰巧在相同的基因上，出現相同的突變，所以從母親跟從父親傳來的基因，很可能可以互補，因而增加個體的適應性。但是雜種優勢的好處也僅止于此。不同「種」的生物交配的話，很有可能產生無法存活，或是無法生育的后代，這就是雜種衰退。事實上，相近物種之間的性交屏障，遠不如教科書里面所描述的那樣滴水不漏。在野外因為行為模式不同，而彼此互相忽略的相近物種，經常可以在被關起來的環境中交配成功。傳統上對于不同「種」的定義，是若這兩群動物交配后，無法產生具有繁殖力的后代。但對于許多相近的物種來說，這其實并不正確。不過不管怎樣，因為兩群動物，只會隨時間愈來愈分歧，它們之間確實會漸漸形成生殖屏障，結果就無法產生具有繁殖力的后代了。當兩群同種，但各自獨立繁殖許久的生物（就像波頓研究的橈足類動物）互相交配時，這道屏障就會開始出現，而原因，完全可以歸咎為線粒體跟細胞核里基因的不相容。這種不相容性所造成的雜種衰退，是否就是生物「物種」的起源呢？

我覺得很可能。這當然只是眾多機制其中之一，但是科學家發現許多物種，從蒼蠅、大黃蜂到小麥、酵母菌甚至老鼠，都有這種「線粒體核」（mitonuclear）衰退的現象（譯注：線粒體核，是「線粒體與細胞核」的簡稱）。因為真核生物一定需要兩套基因體互相搭配運作才能存活，所以會演化出這種機制，這暗示了「種化」是完全不可避免的趨勢。此外，它的影響，有時可能比其他機制要更明顯，而這很可能跟線粒體基因的改變速率有關。比如說橈足類動物的線粒體基因，演化的速度比細胞核里基因的演化速率，要快了五十倍。而果蠅（Drosophila）線粒體基因的演化速率則慢多了，了不起只有細胞核的兩倍。因此，線粒體核衰退在橈足類動物身上，要比在果蠅身上嚴重多了。反映出來的結果，就是在一定時間之內，它們的基因序列會出現更多的差異。因此當分開的兩群橈足類動物交配時，更有可能出現基因體不相容的現象。

為什么動物的線粒體基因演化速率，要比細胞核基因快得多，我們并不清楚。線粒體遺傳學的先驅華萊士（Douglas C. Wallace）認為，線粒體是適應性的前線。動物的線粒體基因，因為可以快速演變，所以才能靈活地適應飲食跟氣候的改變。這是適應的第一步，之后生物的型態，才會緩慢地開始適應。雖然我倒是很喜歡他的想法，但是至今其實沒有太多證據支持或反對這個假設。如果華萊士是對的，那么透過在線粒體基因序列上，不斷出現可供天擇篩選的突變，生物的適應性會愈來愈好。這些突變，除了讓生物在新環境中，可以適應良好以外，也同時預告了種化即將開始。這非常符合生物學中一條奇怪而古老的法則，最早是由演化生物學之父之一的霍爾登（J. B. S. Haldane）所提出。現在對于這條法則的新詮釋，顯示線粒體核的互相適應，在新種誕生的過程，以及我們自身的健康中，都扮演了重要的角色。

性別決定以及霍爾登法則

霍爾登給過許多令人印象深刻的主張，在一九二二年他提出了下面這個引人注目的法則：

兩個物種不同的動物，所產生的后代中，如果總是生不出其中一種性別，或者就算有也很少，不然就是有不孕癥的話，那這個性別一定是由異型組合（heterozygous，或是異型配子，heterogametic）形成的。

其實他如果說「雄性」的話，大家會比較容易理解，不過這樣一來，這法則的適用范圍就會狹隘很多。哺乳類動物中的雄性生物就是「異型組合」或是「異型配子」，意思是說它們有兩種不同的性染色體：一條X跟一條Y染色體。雌性生物有兩條X染色體，所以是「同型組合」或是「同型配子」的。但是對鳥類跟某些昆蟲來說，情況剛好相反。它們的雌性反而是異型配子，擁有W跟Z染色體；而雄性卻是同型配子，擁有兩條Z染色體。假設有兩個「種」相近的動物交配后，雖然生下了可以存活的后代，但是仔細看看卻發現，所有的后代都只有一種性別，不是雄性就是雌性；或是雖然兩種性別都有，但是其中一種卻不孕或殘廢。根據霍爾登法則，這個有缺陷的性別，在哺乳類會是雄性，在鳥類會是雌性。自一九二二年以來，我們搜集到數百個符合這項法則的例子，數量之多令人咋舌。除了少數例外以外，這些例子橫跨許多不同分類「門」。而這些例外，一如生物學中的其他例外一樣，同樣讓人困惑。

很多人提出許多可信的理論，試圖去解釋霍爾登法則，但是尚沒有任何一種可以解釋所有的例子，因此，它們都稱不上是令人滿意的完美答案。比如說，有人主張「性擇」對雄性的作用比較強，因為雄性需要彼此競爭，去吸引雌性動物的注意（準確的來說，因為雄性跟雌性在生殖成功的機率上，有很大的差異，以至于雄性性征往突出、容易被選擇的方向發展）。這讓不同種動物交配時，雄性比較容易受到雜種衰退的影響。但是這個解釋的問題就是，它無法解釋為何雄鳥反而比雌鳥，不容易受到雜種衰退的影響。

另一個困境在于，霍爾登法則似乎不能只靠性染色體來解釋，在演化更寬廣的視野下，性染色體能解釋的部分有點狹隘。許多爬行動物與兩棲類動物完全沒有性染色體，它們的性別，要靠環境溫度來決定：蛋孵在比較溫暖的環境中，會孵化出雄性；在比較冷的環境中會孵化出雌性；偶爾也有顛倒過來的情況。事實上，性別看起來似乎是如此基本而重要，以至于在不同物種之間，決定性別的機制是如此多樣而令人困惑。寄生蟲、染色體的數量、賀爾蒙、環境因素、壓力、種群密度，甚至線粒體，都可能決定動物性別。即使在完全沒有性染色體參與的情況下，兩種性別其中之一，還是會因為異種雜交，而「退化」得非常嚴重；這種情況，代表在更深的源頭，應該還有其他的機制。其實，決定性別的機制是如此多樣，但是兩種性別的發育，卻又是如此一致，暗示了各物種之間，應該有一個非常根本的基礎，在決定性別（也就是決定雌性或雄性的發育過程），而決定性別的基因反而顯得像是額外的補綴而已。

代謝速率很有可能是眾多根本的基礎之一。古希臘哲學家認為，男性比女性要「溫熱」，這也就是所謂的「熱男假說」。不過對于人類或是老鼠這些哺乳類動物來說，兩性之間最早出現的差異，其實是生長速率：雄性胚胎長得比雌性胚胎要快一些。這樣的差異，在受孕后幾小時之內，就可以用尺測量出來。在人類的Y染色體上，主宰男性發育的基因叫做 SRY 基因，它會啟動許多生長因子，因而加速生長速率。這些生長因子，本身并不專屬于特定性別，它們在男女體內都有活性，只不過在男性體內的活性比較高而已。如果出現一個讓這些生長因子活性增高的突變，那原本沒有Y染色體（或是沒有 SRY 基因）的雌性胚胎，就會性轉而發育成雄性。反過來講，降低活性的突變，則會有相反的效果，會讓Y染色體功能正常的雄性胚胎，發育成雌性。這些現象，代表生長速率才是性別發育幕后真正的推手，至少在哺乳類動物里面是如此。基因只不過控制了速率的韁繩，而演化可以輕易地把它們換掉：把一個控制生長速率的基因，換成另外一個基因來控制。

雄性的生長速率比較快，這樣的觀點，很有趣的，竟然跟比較高的溫度，可以決定兩棲類跟爬行動物（像是短吻鱷）的性別這件事，不謀而合。吻合的原因，是因為生物的代謝速率，有一部分也跟溫度有關。在一定的范圍以內，爬行動物的體溫每增加攝氏十度（比如說曬個日光浴），代謝速率大約會增加兩倍，因此也會長得比較快。雖說雄性并不總是在比較高的溫度下發育（這其中有許多微妙的原因），但是性別與發育速度的關系（不管發育速度是由溫度，還是由基因控制），都遠比其他任何機制，要更為基本而根深蒂固。看起來，許多跳躍基因，也都偶爾掌握了發育的控制權，調整過生長速率來控制性別發育。同時，這也是為什么，男生并不需要怕Y染色體退化的原因之一，因為它的功能，多半會被其他因素取代；或許是在其他染色體上的某個基因，也有可以設定雄性發育所需要的快速代謝速率。這或許也可以解釋為何哺乳類動物的睪丸，會奇怪地設計在體外這么脆弱的地方，因為要調整正確的溫度，是根植于我們生物核心的重要特質，而不是為了陰囊而已。

這些想法對我而言，帶來很多新的啟發。但是其實關于性別是由代謝速率決定，這樣的假設，好幾十年前，生物學家密特沃克（Ursula Mittwoch）就提出過了。她是我在倫敦大學學院的資深同事，即使已經九十高齡，卻仍活躍在學界，并且不斷發表重要的論文。密特沃克那時的論文，并沒有受到應有的重視，一部分原因或許是因為，光是測量一些不夠復雜的參數，像是生長速率、胚胎尺寸、生殖腺的DNA與蛋白質含量，在分子生物學的年代，看起來實在太老套。現在我們又進入了「表觀基因學」嶄新時代（epigenetics，這門學問研究的是，誰在調控基因的表現？），這些跟她的理論將會產生更多的共鳴。我希望，隨著知識進步，密特沃克可以得到生物學上應得的歷史地位。

但是這一切跟霍爾登法則有什么關系呢？不孕跟無法存活，都代表了功能缺陷。缺陷超過一定程度，器官甚至個體就無法運作了。這個功能的極限，跟兩個簡單的條件有關：能夠達成器官任務（比如說制造精子之類的）的最基本代謝量，以及所能獲得多少能量來執行代謝。如果能量供給低于需求，器官跟個體都會死亡。在基因網路所組成的精巧世界里，這些條件看起來，似乎有些簡單直白到了荒謬的地步，但是它們就是這么重要。如果把一個塑膠袋套在自己頭上，你就切斷了能量供應。許多器官運作會在一分多鐘之內停止，至少大腦會先停止。大腦跟心臟對于能量的需求都很高，它們會最先死亡。皮膚跟小腸，因為對能量的需求比較低，可能會活得久很多；殘余的氧氣，足以支撐它們的代謝需求，達到好幾個小時、甚至好幾天。從組成我們身體細胞的角度來看，死亡并非全有或著全無，而是一段連續的過程。我們是細胞所組成的集團，而這些細胞不會一次全死。通常，能量需求最高的細胞會最先死亡。

這正是線粒體疾病的根源。這種疾病大部分影響到的，都是神經肌肉退化，所涉及的組織，則是大腦跟骨骼肌，因為它們的代謝速率比較高。其中視力往往是最脆弱的，因為視網膜跟視神經的代謝速率，是全身所有細胞里最高的；雷伯氏（Leber’s）遺傳性視神經萎縮癥這種線粒體疾病，就會直接影響視神經，造成視障。我們很難去概括線粒體疾病的癥狀，因為它們的嚴重程度跟很多因素都有關，比如要看是哪一類突變、突變的數量、突變在組織中的分布情況。唯一的大原則就是，線粒體疾病所影響到的，一定是身體對代謝需求最高的組織。

假設有兩顆細胞，帶有一模一樣的線粒體，數量也一樣，這樣，它們生產ATP的能力就可以完全互相匹敵。但是如果這兩個細胞對于ATP的需求不一樣，那命運也會不一樣。假設第一顆細胞對代謝的需求比較低，那么這線粒體對它們來說，不但完全適用，甚至ATP可能還供過于求。而如果第二顆細胞對能量的需求高很多，高到超過線粒體所能生產的ATP。細胞這時候開始努力工作，啟動所有的裝配來滿足需求。它把許多電子灌入呼吸鏈，但是呼吸鏈的生產能力就是這么低，電子進入的比出來的要快，于是開始塞車。氧化還原中心的還原態升高，開始與氧氣反應，產生自由基分子。如此一來，自由基開始氧化周圍膜上的脂質分子，結果大量的細胞色素c就被釋放出來。接著膜電位崩解，細胞跟著死于細胞凋亡。這仍是一種功能性天擇，雖然規模只限于組織層級。這樣的天擇會讓無法滿足代謝需求的細胞被消滅，留下可以滿足的細胞。

當然啦，除非那些有功能缺損的細胞，在被移除之后，可以被來自干細胞群的新細胞替換，這種天擇手段，才能夠改善組織整體的功能。但問題是，對神經跟肌肉細胞而言，它們是不可替換的。神經細胞怎么能被換掉呢？我們人一生所有的經驗，都是以神經突觸網路（synaptic networks）的形式，記錄下來。每一個神經細胞，都可以形成一萬個之多不同的突觸。如果這個細胞死于細胞凋亡，那它所連結的網路就永遠消失了，伴隨著寫在這條網路里面，所有的經驗跟人格特質，也將隨風而逝。神經細胞是無法被置換的。其實，其他終極分化的組織，也都無法被置換，雖然這看不出有什么明顯的必要性。這些組織，正是因為分化成跟干細胞非常非常不一樣（也就是上一章談到，生殖細胞與體細胞之間，深遠的差異），才有存在的意義。天擇的結果，都是為了保存下一代。如果生物因為有顆很大而不可取代的大腦，結果比起有顆很小而可取代的大腦，要容易留下存活子嗣的話，那它們就會繁衍興盛。而這兩者，只有當生殖細胞與體細胞，出現極大的差異時，天擇才有辦法比較然后篩選。但是，這樣的發展，也代表了身體將可被拋棄，生命將成為有限。那些代謝需求無法被滿足的細胞，最終將殺死我們。

這就是代謝速率重要的地方。當線粒體的能量輸出一樣時，代謝速率比較快的細胞，比較不容易被滿足。不只是線粒體疾病會影響它們，正常老化的細胞，或是跟老化相關的疾病，都有可能影響到代謝需求比較高的組織。現在，回到最初的問題，也就是性別與高代謝需求的關系。我們剛說過，雄性代謝速率比較快（至少在哺乳類動物是如此）。如果線粒體有任何遺傳缺陷，它們絕大部分都會赤裸裸地，顯露在代謝需求高的性別上面，也就是雄性。有許多線粒體疾病，確實在男性體內比在女性體內常見：以雷伯氏遺傳性視神經萎縮癥為例，男性的盛行率比女性高五倍；而巴金森氏癥也跟線粒體很有關系，男性盛行率比女性多兩倍。男性也比女性要容易受到線粒體核不相容的影響。如果造成這種不相容性的原因，是透過遠系雜交，讓原本獨自繁殖的兩群動物混在一起雜交，那就會產生雜種衰退。因此，雜種衰退在那些代謝速率比較高的性別上最明顯，而在這種性別中，又以代謝速率最高的組織特別容易受到影響。在此，我們再一次看到，這結果，仍是所有「需要透過兩套基因體互相配合，才能存活」的復雜生物，必然會出現的可預測結果。

上面所說的，完美而簡單的解釋了霍爾登法則：代謝最快的那一種性別，最容易發生不孕以及死亡。不過，事實果真如此，或者果真那么無關緊要嗎？一個假設很有可能為真，但是卻無足輕重，也不會與其他霍爾登法則背后的原因相牴觸。代謝速率當然未必是唯一的原因，不過它是否是很重要的原因呢？我認為是的。我們已經知道，溫度升高確實會讓雜種衰退變嚴重。比如說有一種谷物害蟲叫擬谷盜（flour beetle），它的學名是 Tribolium castaneum，當它與近親弗氏擬谷盜（Tribolium freemani），在正常飼養溫度的攝氏二十九度交配時，雜種后代都很健康。但是如果溫度升高到攝氏三十四度，雌蟲（在這個例子里是雌蟲）的觸角跟后腿，發育都不正常。類似這種對溫度敏感的缺陷，相當普遍，而且常常會導致特定性別的不孕癥，這很容易用代謝速率來解釋。當對能量的需求超過了一定的臨界值之后，特定的組織就會開始衰退。

這些特定組織，往往也包括性器官，特別是雄性的性器官，因為它們終生都在制造精子。植物有一個很特別的例子，叫做「細胞質雄性不孕癥」。大部分的開花植物都是雌雄同株，但是生病的植物，大部分都會表現出雄性不孕的癥狀，結果造成一部分植物看起來仍是雌雄同株，但實際上只有雌株（跟不孕的雄株）。這種災難是線粒體造成的，而一般都被認為，這是源自于自私沖突的結果。但是分子生物學的資料顯示，雄性不孕很可能只是代謝速率的問題。牛津大學的植物學家利佛（Chris J. Leaver）指出，造成向日葵產生「細胞質雄性不孕癥」的原因，在于負責ATP合成酶一個小次單元的基因，出現突變。而ATP合成酶位于線粒體里。因為出現了一個重組錯誤，影響了ATP合成酶一小部分（不是整個酶喔！這點非常重要），結果降低ATP的最大合成速率。對于大部分的組織來說，這個突變幾乎無足輕重，但是對雄性生殖器官，也就是花藥的部分來說，卻會造成退化。退化的原因，是因為組成花藥的細胞，開始細胞凋亡。這過程也涉及了細胞色素c從線粒體里面漏出，就跟我們人類的情況一模一樣。看起來，花藥是整株向日葵所有組織里面，唯一新陳代謝速率高到會出現退化癥狀的，只有在這里，有缺陷的線粒體無法達到組織的要求，而結果就是雄性專一的不孕癥。

果蠅也有類似的現象。我們可以透過轉移細胞核的技術，把細胞核從一個細胞里送進另外一個細胞，組成一種融合細胞（叫做細胞質融合細胞，cybrid）。這些融合細胞的細胞核基因體，彼此大同小異，但是線粒體的基因卻不一樣。利用卵細胞為材料，可以做出核基因一模一樣、但是線粒體基因來自相近種的果蠅胚胎。這種胚胎后來發育的結果，隨著線粒體基因不同，會有非常大的差異。在最好的情況下，新生的果蠅完全沒有任何不正常；在最糟的組合之下，則會出現雄性不孕癥，而果蠅的雄性，也屬于異型配子。比較有趣的是那些中間型的組合。雖然表面上看起來，好像沒什么問題，但是仔細觀察不同器官的基因活性后，卻可以發現它們的睪丸有些問題。雄性果蠅的睪丸及其他附屬性器官中，超過一千個基因的表現，都增加了。我們并不確知發生了什么事，不過依我來看，最簡單的解釋就是：這些器官沒有辦法應付原本的代謝需求，它們的線粒體基因，無法跟細胞核的基因匹配，去發揮最大效益。睪丸中的細胞，因為有很高的代謝需求，所以常處于緊繃的狀態。為了應付這股壓力，細胞必須反應，也影響了大部分的基因活性。這情況，就像是在植物身上出現的細胞質雄性不孕癥一樣，只有對代謝需求頗大的性器官，會受到影響，同時也只出現在雄性身上。

如果上述論點為真，那為何在鳥類里面，受到影響的都是雌鳥呢？其實原因大致相同，只不過有一些細微的差異。雖然少數鳥類，特別是猛禽類，雌鳥體積都比雄鳥大（合理的推測是雌鳥應該長得比雄鳥快），但并非所有鳥類皆如此。密特沃克早期的研究指出，母雞的卵巢，剛開始會發育得比較慢（大約一個禮拜左右），但之后會長得比公雞睪丸要快。在這些例子里，我們會猜雌鳥會出現不孕癥，但是應該不會死亡，因為只有性器官長得比較快而已。但是其實并非如此。在大部分符合霍爾登法則的鳥類中，出現的卻都是死亡而非不孕。我原本一直對這一點感到很困惑，直到去年一位從事鳥類性擇研究的專家，希爾（Geoffrey E. Hill）寄給我一篇他的論文，闡述霍爾登法則在鳥類身上的研究，我才豁然開朗。希爾指出，有些負責鳥類呼吸蛋白的核基因，位在Z染色體上（還記得雄鳥是同型配子，有一對Z染色體；雌鳥則是異型配子，有一條Z染色體跟一條W染色體）。為什么這件事情很重要呢？因為如果雌鳥只有一條Z染色體，那這些重要的呼吸蛋白，就只能從父親那里遺傳到一種版本而已。如果母鳥不小心選錯了伴侶，那么雌性雛鳥的線粒體基因，就很有可能跟父親那里來的核基因不匹配，而且因為只有一種版本，別無選擇，雜種衰退的效應會快速而嚴重。

希爾認為，因為基因這樣安排，讓雌鳥在選擇交配對象的時候必須費盡心力，不然就要付出慘痛的代價：雌性雛鳥會死亡。這又反過來可以解釋雄鳥那些鮮艷亮麗的羽毛。如果希爾的解釋正確，那么雄鳥羽毛的花樣，可能代表了不同型的線粒體DNA。雌鳥利用這些羽毛花樣，作為適應性的參考。但是在眾多羽毛花樣吻合的雄鳥中，仍可能存有不好的樣品。希爾認為，羽毛顏色的鮮艷與否，可以反映線粒體的功能良窳，因為大部分的色素分子，都由線粒體合成。顏色亮麗的雄鳥，一定也有最上等的線粒體基因。目前并沒有太多的證據，可以支持希爾的假設。不過他的說法，可以讓我們理解，線粒體核基因的互相適應，對于生物的重要性來說，可以普遍到怎樣的程度。復雜的生命需要兩套基因體互相配合良好這件事，可以用來解釋非常廣泛的演化謎題，從物種的起源、性別的起源，以及雄鳥鮮艷的顏色，都非常合理。

這個論點，其實還可以再討論地更深入一些。線粒體核不相容的話，生物會付出代價；但是要讓它們配合無間，一樣要付出代價。在不同物種之間，如何去平衡這個利弊，根據它們對氧氣的需求，會有不同的做法。我們等下會看到，這是在適應性跟繁殖力之間的平衡。

死亡的門檻

假設你會飛好了！你身上每一克組織，都比全力沖刺的獵豹，要多一倍的力量，在力量、有氧能力跟重量上面，都分配得恰到好處。如果你的線粒體不是接近完美的狀態，那根本不可能有任何希望可以飛起來。現在考慮一下飛行肌肉里面空間配置的問題。你需要很多的肌原纖維（myofibril），它們是讓肌肉收縮的滑動絲線。因為肌肉的強度，跟橫斷面面積有關，就像纜繩粗細一樣，所以肌肉里面包愈多肌原纖維，你就愈強壯。但是跟纜繩不一樣的是，肌肉收縮需要消耗ATP。要能夠持續不斷收縮肌肉，你就需要持續不斷的生產ATP，這也就是說，肌肉細胞里面就必須要有線粒體。這些線粒體，會占掉一些原本可以放置肌原纖維的空間。線粒體需要消耗氧氣，所以還要有微血管送來氧氣跟移除廢物。在這種有氧的肌肉里面，最理想的空間配置應該是三分之一放肌原纖維、三分之一放線粒體，還有三分之一放微血管。對于人類、獵豹、蜂鳥（在所有脊椎動物里面，擁有最高的代謝速率）來說，都是如此。最重要的一件事就是，光是堆積愈多線粒體，無法得到更多力量。

基于這些條件限制，對鳥類來說，要能夠生產足夠的能量，維持長時間飛行的辦法，就是擁有一種每一秒、每一單位面積，都能比普通線粒體生產更多ATP的「超級線粒體」。在它里面，從食物流到氧氣的電子流，一定要夠快，這樣才能夠同時快速的泵出質子，也才能快速地合成ATP，并維持超高的代謝速率。因此，每一個呼吸蛋白，每一步反應，必定都會被天擇細細篩選，才能夠將反應速率推到極限。我們可以去計算這些反應速率，結果顯示，在鳥類線粒體里面，酵素的反應速率，確實比哺乳類要快得多。但是，如我們所見，呼吸蛋白是一個拼貼的作品，組成它們的蛋白質次單元，由兩套基因體所負責編碼。要維持快速的電子流，天擇的作用必須非常嚴格，才能夠選出搭配完美的兩套基因體，這就是線粒體核的互相適應。肌肉對有氧呼吸的需求愈強，對互相適應的選擇就愈嚴格。基因體無法順利合作的細胞，都會進入細胞凋亡，然后被剔除。做這種篩選最理想的時候，就是前面我們提過的，在胚胎發育時。從絕對理性的角度來看，如果胚胎沒有合適的基因體、不夠好到可以讓鳥類飛翔，那還不如早一點終止胚胎發育。

不過，到底要不匹配到什么程度，才叫做不匹配？所謂壞，到底是有多壞？基本上，應該會有某個生物能忍受的極限，超過這個臨界點之后，細胞凋亡程序才會被啟動。超過這個上限，流過這個拼湊式呼吸鏈的電子流，就不夠快，無法勝任工作；這個細胞，以及延伸出去到整個胚胎，就會死于細胞凋亡。反過來講，在極限之下，電子流就夠快。這樣一來，兩套基因體就算是合作良好，細胞以及胚胎就不會選擇自殺。然后發育持續進行，一只完整而健康的小雞就會誕生。它的線粒體已經通過出廠前測試，并且被蓋上「合格」章。這里的重點是，這個「合格」的標準，應隨使用目的而有所差異。如果是為了飛行，那么基因體之間的匹配必須接近完美；高有氧能力的代價，就是低生育率。在這個「要求完美」的祭壇上，某些原本企圖心小一點就可以存活的個體，就必須被犧牲掉。我們也可以從線粒體的基因序列上面，看到這個結果。鳥類線粒體基因的改變速率，低于大部分的哺乳類動物（哺乳類動物里蝙蝠是例外，因為蝙蝠會面臨跟鳥類一樣的問題）。不會飛的鳥類，因為沒有受到一樣的限制，基因的改變速率就快多了。對于大部分的鳥類來說，線粒體基因改變速率如此之低的原因，是因為它們的線粒體基因序列，早就是適合飛翔的最完美狀態了。在這種理想的序列中所冒出的突變，往往不容易被接受，所以就會被天擇剔除。如果大部分的突變都被剔除了，那么剩下來的就是不變的序列了。

那如果我的企圖心小一點呢？舉個例子來講，如果我是一只大鼠好了（就像我兒子學校里的童謠所唱：無處可逃），我從沒打算飛翔。對我來說，讓自己未來的子嗣，犧牲在「要求完美」的祭壇上，毫無道理可言。剛剛我們已經看過，外漏的自由基，會啟動細胞凋亡程序，這是沒通過功能性篩選的結果。呼吸作用中比較慢一點的電子流，也代表了線粒體跟細胞核基因體之間粗糙的配對。后果就是呼吸鏈被高度還原，然后漏出大量的自由基；細胞色素c接著被釋放出來，膜電位隨之瓦解。如果我是一只小鳥，這些反應加在一起，就會啟動細胞凋亡，我的胚胎會一次又一次的死亡。但是我現在是一只大鼠，我并不希望這樣。有沒有什么生化學上的把戲，讓我可以「忽略」那些自由基訊號，讓它不會引起后代的死亡呢？我把死亡的門檻提高，這意思也就是說，我可以承受比較多的自由基外漏，而不至于啟動細胞凋亡。如此一來，我可以獲得數不盡的好處：大部分的子嗣都可以活過胚胎發育階段，我會變得更有繁殖力。我需要付出什么代價嗎？

當然，我將永遠無法飛翔，同時，我的有氧能力也將受限。我的后代只有很小的機率，可以擁有完美匹配的線粒體與細胞核基因。這會直接導致另外一種利弊取舍：適應性跟疾病。還記得華萊士的假說嗎？他認為線粒體基因的快速演化，有利于動物適應不同的飲食跟氣候。雖然我們不知道這如何達成，甚至也不知道是否真的如此，但是若要說完全不可能，也蠻讓人驚訝的。在適應上面的第一要務，就是飲食跟體溫（如果連這些基本權利都無法滿足的話，生物也活不久），線粒體在這兩者上，都扮演舉足輕重的角色。線粒體的表現，跟它們的基因息息相關；不同的序列，代表了不同等級的表現，有一些可能在較冷的環境下，表現得比在較熱的環境下好；有些比較適合潮濕的環境；有些適合燃燒多油脂的飲食，諸如此類。

分布在不同地理區域的人，線粒體DNA的形式也不太一樣，這種差異性顯然并非隨機，而這也暗示我們，特殊環境對線粒體DNA，確實有篩選的效果，但是，這也就僅止于暗示而已。但是如同前面提過，鳥類的線粒體DNA很少變異，因為DNA序列已經是最適合飛行的了，大部分后來出現的突變，都會被天擇消滅；這也就是說，因為線粒體DNA的變異性很小，也就沒有留給天擇什么機會，去篩選出碰巧適合寒帶氣候、或是適合多油飲食的變種線粒體。從這個角度來看，鳥類必須經常遷移，而非停在一處忍受季節變化，就變成一件很有趣的事。是否是因為它們的線粒體，比較適合應付遷徙時的消耗，而比較不適合應付留下來所要面對的嚴酷環境呢？反過來說，大鼠的線粒體差異就很大，根據第一原理的預測，這可以讓它們有較多本錢，適應力就好很多。事實果真如此嗎？老實說，我不知道。但是老鼠確實是適應力極佳的小動物，這點無需辯駁。

但是當然，追求線粒體的變異性，也要付出代價，這代價就是疾病。就某種程度上，這缺點可以借著選擇生殖細胞來避免，也就是帶有突變線粒體的卵子，會在成熟以前就被剔除。有一些證據顯示，這樣的篩選機制確實存在：在大鼠跟小鼠體內，嚴重突變的線粒體在經過幾代繁殖后，就會被剔除，而比較不嚴重的突變則會被留下。不過回頭想想這個結果，要數代后才會被剔除呢！這個天擇作用可真弱。如果你生下來，就受盡嚴重的線粒體疾病之苦，那么當想到你的孫子（如果你夠幸運能有一個的話），可能不會有一樣的疾病，是不是感到很安慰呢？即使天擇確實可以作用在生殖細胞上，去剔除突變的線粒體，但這并不保證也會剔除線粒體疾病。尚未成熟的卵細胞，還沒有完整的細胞核基因體，不只是因為它們在減數分裂半途就會停下來，被關在無人知曉的角落好多年；同時也是因為此時父系的基因尚未加入戰局。對核線粒體互相適應的篩選，只有當卵細胞受精之后，當一顆全新、擁有獨一無二細胞核基因體的受精卵誕生后，才算開始。雜種衰退，并不是因為線粒體突變的關系，雜種衰退來自線粒體跟細胞核基因體的不相容性，而這兩套基因體，當各自處于另外一種情境下時，搞不好是完美的。我們也介紹過，對核線粒體不相容性的篩選變嚴的話，必定也會增加不孕的機率。如果我們不想變成不孕，那就必須付出一些代價，也就是有可能生病。而要在繁殖與疾病之間取舍，也是復雜生物因為需要兩套基因體，而出現完全可預測的后果。

假設真有所謂的死亡門檻。跨過這道門檻之后，細胞（連帶著整個生物個體）就會死于細胞凋亡。在門檻之下，細胞跟個體都可以存活。顯然，不同物種之間的閾值，一定不一樣高。對于蝙蝠、鳥類以及其他對氧氣需求極大的生物來說，這門檻必定很低：只要線粒體跟細胞核的基因體稍有不合，線粒體稍微運作不良，又引起輕微的自由基外漏，就會放出細胞凋亡的訊號，然后終止胚胎發育。對大鼠、樹懶以及其他「懶惰的」動物而言，因為對氧氣需求比較低，等于把門檻提高：輕微的自由基外漏沒什么關系，線粒體運作不太順利，也可以接受，胚胎就可以發育。對這兩種選擇而言，都有各自的利弊。死亡門檻低，生物有氧運動能力高，不容易有線粒體疾病，但是代價就是生育力低以及適應力低。生育力、適應力、有氧運動力、疾病，這些都是關鍵字匯。沒有什么比這些更適合作為天擇的種子了。我再強調一次，所有這些利弊取舍，都是因為需要有兩套基因體，而不可避免的結果。

我純然稱它為一個「假設的死亡門檻」，它確實只是個假設。這道門檻真的存在嗎？它很重要嗎？以人類來說，大約有百分之四十的懷孕，最后會以「早期潛藏性流產」告終。這里所謂的早期，是非常非常早，大概發生在懷孕前幾周之內，通常都還沒有出現任何懷孕癥狀，妳甚至根本不知道妳懷孕了。而「潛藏性」的意思，就是說藏起來，所以也沒有臨床癥狀。通常我們都不知道為什么會流產，它也不是來自一些常見的原因，像是染色體分離失敗，結果造成「三染色體」（trisomy）之類的疾病。那它有可能肇因于生物能量上的問題嗎？這很難證明。不過，今天科學家已經有了快速掃描基因體的能力，我們倒是有點希望可以知道。我們對于不孕癥的焦慮，讓科學家甚至去進行一些不太健康的實驗，來研究可以促進胚胎發育的因子。有些嚇人的實驗，像是笨拙地把ATP送入虛弱的胚胎中，而這樣做竟然可以延長胚胎的壽命！所以很明顯地，生物能量確實很重要。同理，或許這些流產，是為了「追求最佳」所造成的結果；或許這些胚胎，有線粒體核不相容的毛病，所以進入細胞凋亡程序了。對于演化，沒有什么道德批評可言。我只能說，我不會忘記自己也曾經為此苦惱不已（幸好現在都過去了）。而我，跟大部分人一樣，都想知道為何如此。我相信，大部分的早期潛藏性流產，應該都是源于線粒體核不相容。

此外，還有另外一個理由，支持死亡門檻的存在，以及它的重要性。高死亡門檻，會帶來一個間接的終極代價，那就是老得快，以及必需忍受各種老化相關疾病。這個論點可能會引起某些人的不快。高死亡門檻，代表生物可以忍受比較多的自由基外泄，而不會引起細胞凋亡。這意思也就是說，像大鼠這種低有氧能力的動物，會有比較多的自由基外漏；相反的，像鴿子這種高有氧能力的動物，則會有比較少的自由基外漏。我挑選這兩個物種來比較，是有特殊的目的，因為它們的基礎代謝率以及身體質量，幾乎一模一樣。在這樣的基礎上，絕大部分的生物學家，都會猜測鴿子跟大鼠應該有一模一樣的壽命長短。但是根據西班牙的生理學家巴哈（Gustavo Barja）詳細的研究顯示，鴿子線粒體外漏的自由基，比大鼠少多了。根據自由基老化假說，老化是因為自由基外漏所引起的：自由基外漏的愈厲害，我們老化的愈快。自由基老化假說過去曾備受爭議，但是在上面的例子里，它卻做出了很明確的預測：鴿子應該活得比大鼠久。事實也確實如此。一只大鼠最多可以活三四年，但是鴿子卻可以活將近三十年。但是，鴿子當然不是一只「會飛的大鼠」，很難這樣比較，所以自由基老化假說是正確的嗎？根據它原本的定義，答案很簡單：這假說是錯的。但是，我仍然認為，存在一個正確的、比較難于捉摸的形式。

自由基老化理論

老化的自由基理論，根源于一九五○年代的輻射生物學。科學家發現，游離輻射可以從水分子中，劈出一個反應性很高的「碎片」，這個碎片帶有一個不成對的電子，這就是氧自由基。氧自由基分子有很多種，有像羥自由基（hydroxyl radical，OH•，又叫氫氧自由基）這種惡名昭彰，反應性極強的分子；也有像超氧自由基（O2•-）這種相較之下，溫馴許多的分子。自由基生物學的先驅們，像是葛希曼（Rebeca Gerschman）、哈曼（Danham Harman）以及許多其他人都觀察到，在線粒體里面，一樣的自由基分子可以直接從氧氣產生，完全不需要什么游離輻射。他們認為這些自由基具有毀滅性，可以破壞蛋白質，造成DNA突變。這點其實沒錯，自由基分子確實可以達成這些破壞。他們認為更糟的是，自由基分子會引起連鎖反應，讓電子從一個分子跳到下一個分子上（通常是膜上的脂質受到影響），然后摧毀精致的細胞膜。自由基理論主張，這些自由基最后會釀成大災難。想想看，自由基從細胞的線粒體里面滲漏出來，跟周圍所有的分子反應，當然也包括鄰居的線粒體DNA。這樣一來，突變就慢慢開始在DNA里面累積。有些突變會影響到DNA的功能，結果制造出更會滲漏的呼吸蛋白。這樣一來，就有更多的蛋白質跟DNA被破壞，不久之后，腐爛就會蔓延到細胞核里面，演變成「錯誤大災難」（error catastrophe）。看一下從六十歲到一百歲的疾病與死亡統計圖，跟錯誤大災難的概念（損害會引起更多的損害），似乎相當吻合。而他們主張，老化的一系列過程，都是氧氣所造成的（是的，就是我們賴以為生的氣體），這主張讓我們對氧氣這美麗的殺手，又平添各式各樣駭人的印象。

如果自由基是壞的，那么「抗氧化劑」（antioxidants）就是好的。抗氧化劑會干擾自由基的毒性，阻止連鎖反應，因此可以限制損害的擴大。如果自由基會造成老化，那么抗氧化劑應該會減緩老化速率、延遲疾病發生，或許還能延年益壽。有許多著名的科學家，特別是化學家鮑林（Linus C. Pauling），都非常相信抗氧化劑的迷思，他每一天都要吃好幾匙的維生素C。鮑林的確健康地活到九十二歲高齡，但是這年紀仍在正常范圍之內，許多又煙又酒一輩子的人，也可以活到這個歲數。很明顯，故事沒這么簡單。

自由基與抗氧化劑之間非黑即白的劇情，至今仍在坊間許多雜志，與健康食品商店里上演，而這個領域內的科學家，卻早已知道這故事是錯的。我最喜歡的一句話，是哈烈煒（Barry Halliwell）跟古特雷基（John M. C. Gutteridge）在經典教科書《自由基生物學與醫學》中所說的：「時至一九九○年代，我們已經很清楚，抗氧化劑根本不是老化與疾病的萬靈丹，只有非主流的醫學，還在兜售這些說法。」

自由基老化理論，是眾多理論漂亮、卻禁不起殘酷事實考驗的例子之一。這個理論最原始的立論中，沒有一條主張可以在實驗的細細檢視下，站得住腳。沒有任何系統性的測量顯示，當我們老化的時候，從線粒體里面漏出的自由基，會愈來愈多。雖然老化的時候，突變的線粒體確實會些微增加；不過除了組織里面極少數區域以外，這些突變線粒體的比例，少到令人失望，而且遠遠少于可以引起線粒體疾病的程度。雖然有些組織，確實有損害累積的現象，但是這完全不像什么「錯誤大災難」。這理論的因果推論，也頗啟人疑竇。我們幾乎可以確定，抗氧化劑不但不會延年益壽或預防疾病，而且可能還有反效果。由于這個主張如此普遍，在過去幾十年間，已經有數十萬人參加各種臨床試驗，來研究抗氧化劑的效果。實驗的結果非常明確：服用高劑量的抗氧化劑，會有輕微卻相當肯定的壞處。如果你服用抗氧化補充劑，那你可能反而會比較短命。其實很多長壽的動物，組織中抗氧化酵素的濃度都很低；短命的動物，組織中的濃度反而比較高。很奇怪的是，預防氧化劑反而比較有可能延年益壽。綜合這些觀察結果，整個老年學領域的研究方向都已經改變了。我在二○○二年所出版的早期著作《氧氣：建構世界的分子》一書中，曾經花了相當大的篇幅討論這件事。我很希望那時候的先見之明，就已經破解關于「抗氧化劑可以延緩老化」這個迷思，但是顯然沒有。現在所面對的高墻，更勝以往。這個迷思，其實是因為集合了眾人的期望、貪婪，同時又別無他法等眾多因素，而愈演愈烈。

那么，你現在一定覺得很奇怪，為什么我仍認為，自由基老化理論，一個更為難解的版本，有可能會是正確的？原因很多。原始的理論中，沒有考慮到兩個最重要的因子：訊息傳遞跟細胞凋亡。自由基其實對細胞生理（包含細胞凋亡）來說，是最重要的訊號之一，這剛剛我們已經討論過了。西班牙馬德里的生物學家安立奎斯（José Antonio Enríquez）跟他的同事，用細胞培養的實驗證明了，當使用抗氧化劑阻斷自由基的訊號時，會抑制ATP合成，因而有害。看起來，在線粒體里面，自由基訊號可以增加呼吸復合物的數量，連帶著增加線粒體的呼吸能力，進而讓呼吸作用最適化。線粒體花非常多時間先融合在一起，然后分裂，這樣可以制造更多的復合物（以及更多的線粒體DNA），最后產生更多線粒體。這過程稱為線粒體生合成作用（mitochondrial biogenesis）。因此，漏出的自由基可以刺激線粒體分裂，增加線粒體數量，因而生產更多的ATP！相反地，安立奎斯的實驗指出，用抗氧化劑阻斷自由基訊號的話，也會一并阻斷線粒體生合成作用。因此，抗氧化劑不利于細胞獲得能量。

但是，剛剛我們也看到了，當線粒體的滲漏速率增加到超過門檻時，會啟動細胞凋亡程序。所以，自由基到底是幫助呼吸作用最適化，還是用細胞凋亡把細胞殺死呢？其實，這兩件事并不互相矛盾。自由基的訊號代表的是，細胞的呼吸能力降低，結果無法滿足任務需求。如果這個問題，可以借著制造更多的呼吸復合物，然后提升呼吸能力而獲得解決，那么一切都會完好如初。但是如果這樣做還是無法解決問題的話，那細胞就會自殺，把可能有問題的DNA，從身體里面移除。如果這顆受損的細胞，可以被一顆又新又好的新細胞取代的話（來自干細胞），那么一切又會完好如初，否則，個體就會滅亡。

自由基的訊號，在把呼吸作用調整到最佳化的過程中，扮演如此重要的角色，因此，抗氧化劑并不會延年益壽。在細胞培養實驗中，它們會抑制細胞的呼吸作用，那是因為培養皿里沒有身體原本的安全措施。在真實的人體里面，把大量的抗氧化劑像是維生素C吃進去時，其實大部分都不會被吸收掉。它們比較會讓你拉肚子。偶爾有多余的抗氧化劑跑到血液中時，都會很快地被排到尿液中；血液中抗氧化劑的濃度，其實非常穩定。這些研究的意思，當然也不是說你要避免吃抗氧化劑，特別是像蔬菜跟水果這些食物，它們都是必要的飲食。事實上，如果你吃得很不健康，或是缺少維生素的話，服用一些抗氧化劑可能還有好處。但是如果認為抗氧化補充劑，比均衡的飲食（已經同時含有抗氧化劑跟促氧化劑）還要重要的話，那根本是本末倒置。身體若是讓高劑量的抗氧化劑進入細胞的話，可能會釀成巨災，甚至有可能會因為缺乏能量，而殺死我們。因此，身體完全不會允許這種情況出現。抗氧化劑的濃度，不管是在細胞內還是在細胞外，都受到非常嚴格的調控。

至于細胞凋亡，這個過程借著移除受損的細胞，同時也消滅了受損的證據。細胞凋亡跟自由基訊號兩者，都與原始的自由基老化理論，所做出的預測相牴觸，因為這理論提出的那年代，我們對這兩個機制，完全一無所知。因此，我們看不到自由基滲漏愈來愈嚴重、或是大量線粒體突變、或是氧化造成的損害不斷累積；我們看不到抗氧化劑帶來任何好處、也看不到什么錯誤大災難。這些現象都很合理，也很清楚地顯示，原始自由基老化理論的預測，幾乎全部失準。但是既然這樣，這些現象自然也不會告訴我們，自由基老化理論，還有哪些地方可能正確呢？如果自由基的調控是如此良好，那么，為什么自由基還會跟老化有關系呢？

是這樣的，它可以解釋為何不同物種之間的壽命不一樣。從一九二○年代開始，我們就知道生物的壽命跟代謝速率有關。性格古怪的生物測量學家波爾（Raymond Pearl）曾發表過一篇文章，討論這個主題：〈為何懶人活得比較久〉（Why lazy people live longer）。懶人其實沒有比較長壽，反而比較短命。不過這是波爾用來介紹他著名的「生命率學說」（rate-of-living theory），這理論確實有點事實根據。代謝速率比較低的動物（通常都是大象這種大型物種），通常都活得比代謝速率高的動物（像是大鼠跟小鼠這種嚙齒類）要久。這個原則在同類生物里面相當準，像是爬蟲類、哺乳類跟鳥類都遵循這個原則，但是在不同類生物之間，則完全不適用，因此這個理論備受挑戰，或者說早已被摒棄了。不過其實是有一個簡單的解釋，可以來說明這理論，而我們剛剛已經介紹過了，那就是自由基外漏。

如同最原始的構想所假設，自由基老化理論認為，自由基是呼吸作用中不可避免的副產品，根據這理論估計，大約有百分之一到五的氧氣，一定會變成自由基。不過這個推論有兩個嚴重的錯誤。首先，所有傳統的實驗過程，都將細胞或組織培養在一般大氣的氧濃度中，但是事實上，這濃度遠高于體內細胞或組織會接觸到的氧氣濃度。因此，真正的自由基滲漏速率，可能比他們量到的，要低了好幾個數量級。就一個有意義的結果來說，這個差異可謂天差地別。自由基滲漏并不是呼吸作用下不可避免的副產品，它是細胞故意釋放出來的訊號，而滲漏的速率，在各不同物種、不同組織、每天不同的時間下、不同的賀爾蒙狀態、不同熱量攝取、有無運動等，都差異甚大。當你運動的時候，會消耗比較多氧氣，所以自由基滲漏會增高對吧？錯！它的水平其實維持一樣，甚至還會更低，相較于氧氣消耗量增加，自由基滲漏的比例會顯著降低。這是因為呼吸鏈中的電子流動速度加快，所以呼吸復合物的還原態降低，電子也就比較不容易跟氧氣直接反應。我們不需去煩惱那些細節，重點是，在生活速率跟自由基滲漏之間，其實并沒有一個簡單的關系。我們剛剛說過，鳥類可以活得遠比根據代謝速率所推估出「它們應有的壽命」，要長得多。它們的代謝速率雖快，滲漏出的自由基卻少得多，壽命也長。在這現象背后的相關性，其實應該在自由基滲漏與壽命長短之間。這個相關性如此顯著，看起來像是有因果相關，而且是讓人印象深刻的一種。但是，它們真的有因果關系嗎？

想一想自由基訊號對于線粒體的影響，它讓呼吸作用可以調整到最佳化，也可以消滅功能不良的線粒體。滲漏出最多自由基的線粒體，也會自我復制最多，原因正是因為，自由基訊號代表了呼吸作用不足，因此線粒體想借復制，來補強能力。但是，如果呼吸作用不足，并不是因為能量的需求跟供給發生改變，而純粹是因為跟細胞核不相容呢？在老化的過程中，確實會出現一些線粒體突變，結果讓細胞中混雜了一些不同的線粒體，有的跟細胞核基因搭配的比較好，有些比較不好。想想看這里出現的問題。最不相容的線粒體，會漏出最多的自由基，因此會自我復制最多次。這會走向兩種結果：要么細胞會死于細胞凋亡，把所有突變的線粒體一筆勾銷；要么細胞不會死亡。先看第一種，細胞死掉的結果。死掉的細胞，可能會被置換，也可能不被置換。如果死掉的細胞被換掉，那么一切都完好如初。但是如果死掉的細胞，是像心臟或大腦里的細胞，不會被置換的話呢？那么這個組織就會漸漸變小。剩下比較少的細胞，必須要做跟原來一樣分量的工作，工作壓力就變大。當細胞承受這種實質的生理壓力時，如同前面提過的實驗，在「線粒體核不相容」的果蠅睪丸中，好幾千個基因的活性都會發生變化。在上述過程中，自由基滲漏不一定會傷害到蛋白質或DNA，也不會造成錯誤大災難。所有的反應，都只是線粒體內部自由基的精巧訊號傳遞，但是結果卻是組織消失、生理上的壓力，還有基因調控改變。這些改變，都跟老化有關。

如果細胞不會死亡的話，又怎樣呢？當能量需求低的時候，不足的線粒體尚可以應付，或者，它們也可以透過發酵作用產生乳酸（我們常稱發酵作用為無氧呼吸，但這是錯的）。這時候，我們就有可能在「老化」的細胞里面，見到突變的線粒體累積下來。這些細胞不會再生長，但是卻不甘愿地留在組織里面；自己承受極大的生理壓力，也常常引起慢性發炎跟生長因子失調。這樣一來會刺激旁邊蠢蠢欲動想要生長的細胞，像是干細胞、血管細胞等等。這些細胞被刺激后，會在不該生長的時候開始生長。若是運氣不好，就會發展成癌癥；而癌癥，絕大多數都是老化相關疾病。

最重要的事情是，這整個過程都源于能量缺乏，最后引起線粒體里面的自由基訊號。隨著年齡漸長，不相容性開始累積，最后影響線粒體的性能。這個過程，跟原始的自由基理論完全不同，因為它無關線粒體里面，或是其他地方的氧化性損害（當然，這過程也并不排除氧化性損傷，只不過并非必要）。如前所述，自由基訊號引起的，就是ATP合成增加，因此根據預測，抗氧化劑不可能有用。它既無法延年益壽，也無法保健強身；根本的原因在于，就算它們真有辦法抵達線粒體，也只會阻撓細胞獲得能量。這個觀點也完全可以解釋，為何隨著年齡漸長，罹病率跟死亡率都急劇增加：因為身體組織在用過幾十年之后，會慢慢衰退，最后低于執行正常功能所需的最低要求。我們會愈來愈難以全力以赴，最后甚至連動也不動的存在，都無法應付。在我們生命走下坡的最后幾十年中，這個過程會重復出現在每個人身上，讓死亡率圖表上的曲線急速上升。

所以，我們能做什么來防止老化呢？我剛剛說過，波爾是錯的，因為懶人并不會比較長壽，運動才有好處。所以，在一定的程度以內，只有「卡路里限制」跟「低碳水化合物飲食」兩件事，才是能防止老化。它們都會帶來生理壓力反應（就像促氧化劑一樣），而這樣會清掃掉有缺陷的細胞跟不好的線粒體，在短期之內可以提高存活率，不過一般來說，代價是降低生育力。在這里，我們又再次看見有氧能力、生育力跟長壽三者的關聯。但是，改變我們自身的生理條件所能達成的，難免有其極限。我們的演化歷史，已經設下了我們壽命的最長極限，這個極限，受限于大腦里面復雜的神經突觸聯會，以及其他組織里面干細胞的數量。據說，汽車大王福特（Henry Ford）會去廢車場，檢視報廢的福特車，看看哪一部分的零件還能繼續使用；然后他會堅持，在新型的車子中，要把這塊堅固耐用但毫無意義的零件，換成比較便宜的零件，來節省成本。演化的過程也是一樣，因為我們的大腦會最先老化，所以如果在胃黏膜里面，保存一大群有活力的干細胞，卻從沒機會使用的話，也是沒有意義的事。因此，演化最終會設定我們最佳的使用年限。所以我很懷疑，僅靠微調自身的生理狀況，我們能有辦法活的比一百二十歲多多少。

不過演化又是另外一件事。想一想那個死亡門檻。有氧需求高的物種，像是蝙蝠跟鳥類，有非常低的死亡門檻：在胚胎發育過程中，即使是有限的自由基滲漏，都會驅動細胞凋亡程序；只有滲漏非常輕微的胚胎才能夠完整發育。這樣低的自由基滲漏率，造就后來的長壽，而原因我們剛剛已經討論過了。相反地，有氧需求低的動物像是大鼠、小鼠等等，它們的死亡門檻較高，可以忍受比較高的自由基滲漏，所造成的結果就是短命。因此，我們可以很直接的預測：如果持續選擇較高的有氧能力的后代，在經年累月之后，應該會延長族群的壽命。事實確實如此，比如用大鼠來做實驗，我們可以用跑步機，去篩選它們的有氧能力。如果把每一代的最佳跑者拿去配對，同時也把最差勁的跑者拿去配對，最后高有氧能力的那一組，壽命確實會延長；而低有氧能力的那一組，壽命則變短。經過十代之后，優秀的跑者那一組，有氧能力是差勁的跑者的百分之三百五十，而壽命則長了將近一年（因為大鼠通常只能活三年，所以這樣的差異非常巨大）。我認為，蝙蝠跟鳥類也是在演化的過程中，自然而然受到類似的篩選。一般來說，內溫動物（就是俗稱「溫血動物」）在這樣的篩選下，最終會讓壽命延長大約一個數量級。

我們可能不希望自己被如此篩選，因為這聽起來實在太過優生學了。就算這樣改造社會的實驗，真的有可能成功，它會帶給社會更多的困擾，恐怕遠大于所能夠解決的問題。不過，事實上，我們可能已經在不知不覺中，正在進行這種實驗：相較于其他大型猿類群，我們的有氧能力確實比較高，而我們也活得比較久。人類的壽命，幾乎是黑猩猩與大猩猩的兩倍長，而它們代謝速率則非常相近。或許，這是在人類種化初期的那些年，在非洲大草原上追逐著瞪羚時，所留下來的遺產。你未必會喜歡那樣持續不懈的長跑，但是這個經歷，卻形塑了我們這個「種」的特征。天下沒有不勞而獲的事情。從「需要兩套基因體互相配合」這件簡單的小事，我們可以預測，我們的祖先，漸漸增加有氧能力、降低自由基滲漏，這或許帶給它們生育力上的問題，但也同時延長了壽命。這些預測中，有多少是對的呢？因為它是可用實驗檢驗的假設，當然有可能被證偽。但是，因為有一個拼貼式的線粒體，這些現象不可避免的一定會出現。根據真核生物的起源故事，一定也會產生這些預測。這些細胞的起源，發生在二十億年以前一次偶爾的機會里，讓細胞突破了那道細菌無法超越（所以始終是細菌）的能量障蔽。無怪，非洲大草原的日落景象，始終引發著我們情感的共鳴。因為這個景象，將我們緊緊系在一列神奇（或者該說扭曲的）因果列車上，一旦啟動就無法停下，一路可以追溯回到這個星球上的生命最源頭。

2024-07-06 16:51:22