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一個道理的反面，也許是更深刻的道理。

兩性的存在是為了確保細胞核和線粒體是否能配合得天衣無縫。

線粒體不只對我們生命誕生至關重要，對其尾聲亦然。

第十五節 為什么會有兩種性別

我們在第十三節看到，兩性之間最深刻的差別和線粒體的遺傳有關。雌性特化出大而不會移動的卵細胞，提供線粒體（以人類來說約有十萬個），雄性則特化出小而可動的精細胞，并將線粒體從中排除。我們探索了這個奇異行為背后的原因，并且發現，這似乎可歸因于遺傳相異的線粒體族群彼此之間的沖突。為了杜絕沖突發生的機會，個體通常只會繼承來自雙親中一方的線粒體。但我們也遇到了許多和不符合這條單純規則的例外，比如真菌、樹木、蝙蝠，甚至包括我們自己。在第十四節，我們細細地探究我們自身，想從大量的人類數據看看它們是否支持沖突論點。這些數據引發爭議，并喚起激情，因為它們與我們本身的史前考古史息息相關。不過，從這些爭論中慢慢成形的連貫故事，對兩性差異更深一層的原因提供了迷人的見解。在這一節中，我們會試著將這些見解集合起來，研究出一個更令人滿意的答案，回答兩性之謎。

沖突論點的要點在于，互不相像的線粒體族群可能會為了傳承而彼此競爭，阻止這種沖突的唯一方法，就是確保卵所接收的線粒體在遺傳意義上都完全相同。唯一能保證它們全部相同的方法，就是確保它們都來自同一個來源，即同一個親代。混雜被認為是致命的。絕不容許線粒體混雜（異質體）的信念，支撐起人類線粒體族群遺傳學的句句經文。根據這經文，雄性線粒體很快會被從卵中移除，不會傳給下一個世代。這意味著，線粒體只會沿著母系，透過無性復制遺傳。因此，線粒體DNA基本上會維持不變，因為它們沒有重組的機會。即便如此，不同族群、不同人種的線粒體DNA序列之間，還是漸漸地出現分岐，因為數千數萬年來，它們也會累積一些偶發的中性突變。據推論，這些累積起來的突變應該會忠實地留存基因體中，因為天擇據稱是不會作用在線粒體基因上的，或起碼不會作用在沒有編寫蛋白質密碼的《控制區》。既然不會發生凈化篩選，這些突變就不會被踢出基因體，因而得以一直留在原地，沉默地見證歷史的流轉。

來自人類演化的啟示，將這些信條全部抹上了泥巴，并暗示還有更深層的機制在作用。這不是說基因體沖突是錯的，但它只占了一部分，并非全貌。讓我們撥開這些泥巴仔細瞧瞧。我們已經知道，線粒體重組的確會發生，或許在人類身上非常罕見，但在其他物種則比較普遍，例如酵母菌和貽貝。它不像我們過去所認為的那般，是個禁忌。另外，重組發生的條件，也就是異質體（互不相同的線粒體混雜在一起），遠比自私沖突模型所暗示的更為普遍。有百分之十到二十的人身上都可以看到某種程度的異質性，在其他物種也很常見。然后，我們也知道線粒體基因變異的速度有某種落差。從家族成員之線粒體DNA的突變率推算，每八百年至一千兩百年會出現一個突變；而從人種長期的分化看來，速率是每六千年到一萬兩千年一個突變。如果說是因為很多變異都被天擇淘汰了，就可以解釋這樣的出入。雖然這和經文內容有所抵觸，但現在有很好的證據顯示，天擇的確會作用在線粒體基因上，方式微妙，而且無孔不入。

所以為什么會有兩種性別呢？想想線粒體。它們不是獨立的存在，而是細胞這個更大系統的一部分。線粒體包含了兩種不同基因體所表現的蛋白質。其中大部分是細胞核的基因所編寫的，約有八百個；只有剩下的十三個是由線粒體基因表現，它們全都是呼吸鏈的大型蛋白質復合體上的重要亞單元。線粒體所編寫的蛋白質對呼吸作用相當重要。線粒體和細胞核這兩個基因體之間必要的交互作用，正說明了為什么要有兩種性別。我們來看看原因為何。

線粒體的功能，極度仰賴細胞核與線粒體兩者所表現的蛋白質之間的交互作用。這個雙重控制系統可不只是個碰巧固定下來的偶然：它是演化成為現在這個樣子的，而且還在持續地優化，因為這是滿足細胞需求最有效率的方式。如同我們在第三章所見，線粒體保留一小部分的基因是為了正向的原因：線粒體需要一個反應快速的單位來維持有效的呼吸作用。相形之下，可以被成功轉移到細胞核內的基因，多半都已經送進去了；它們待在那里有很多好處，其中一項是可以壓制線粒體這個麻煩房客的獨立性。

只要細胞核和線粒體表現的蛋白質之間有一丁點的不匹配，都可能會造成毀滅性的后果。線粒體功能的精微控制不只影響能量的供應，也會影響其他和生命及死亡有關的議題，如細胞凋亡、生育能力、性、恒溫、疾病，及老化。不過，雙重基因體控制的成果怎么呢？嬰兒是大自然的瑰寶，他們證明了大自然所能達成的奇妙和庇護，近乎奇跡，但完美是要付出代價的。不孕癥相當普遍，許多夫妻努力多年只為能擁有小孩。就算是具有生育能力的夫妻，早產（通常沒有臨床癥狀）也是通則而非例外：約有百分之七十到八十的胚胎在妊娠第一周便自發性流產了，準父母本身可能毫不知情。許多這類的早產事件發生的原因至今依舊不明。

通常問題可能和兩個基因體之間的交互作用有關——核基因的產物需要和線粒體基因的產物通力合作。在哺乳類，線粒體的突變率很高，平均比核基因高上二十倍，有幾處甚至高達五十倍，這是因為線粒體DNA監控呼吸鏈所產生的自由基，而自由基容易致癌。不只是這樣。有性生殖每一代都會讓細胞核基因重新洗牌。表現線粒體蛋白質的基因分別坐落在不同的染色體上，因此每過一代它們就會拿到一手不同的牌。這樣的結果造成了嚴重的混和搭配問題。呼吸鏈的蛋白質是以納米等級的精確度彼此銜接的。試舉一個例子，細胞色素c（由核表現）必須結合在細胞色素氧化酶的一個重要亞單元上（由線粒體表現），才能傳遞它們的電子。如果沒有精確結合，電子就無法傳遞，呼吸作用就會陷入停頓。當電子沒有在呼吸鏈上流動，它們就會形成自由基。這些自由基會氧化膜上的脂質，釋放細胞色素c，引發細胞凋亡。從這個角度來看，細胞色素c在細胞凋亡時那意外之外的角色，不顯得沒有那么奇怪，反而是理所當然了。如果細胞因為核基因和線粒體基因不相配而無法進行呼吸作用，這便會快速地將它們終結。

由于兩者必須配合得天衣無縫，因此線粒體和細胞核的基因彼此同步地共同適應是很重要的，否則呼吸作用便無法進行。原則上，共同適應的失敗會直接導致細胞凋亡造成的早夭。共同適應的直接證據正逐漸在增加當中。如果用一段大鼠線粒體DNA置換小鼠的線粒體DNA，蛋白質會正常進行轉錄，但呼吸作用會停止，因為，大鼠的線粒體蛋白質，無法和小鼠細胞核表現的蛋白質適切地互動。換句話說，呼吸作用的調控非常嚴苛，不只是控制DNA轉錄和蛋白質轉譯而已。同物種內的差異比較細微，但線粒體和細胞核基因之間只要稍有不合，就會影響呼吸作用的速度和效率。有一點很重要的是，在演化的整個過程中，細胞色素c和細胞色素氧化酶的演化速率完全同步，盡管兩者應有的變異速率相差超過二十倍。想必，會使呼吸作用效率降低的新變種都被天擇淘汰了。天擇篩選過必留下痕跡；線粒體的序列上所保留的變化多半是所謂的中性置換（不會改變蛋白質的序列），從這件事上我們就可以看出端倪。在線粒體基因上，中性置換相對于《有意義》置換的比例遠遠高出一般，這暗示改變序列意義的突變都被天擇淘汰了。還有其他跡象顯示，這些基因的意義是生命體不惜一切代價也要保存下來的。有些原生動物如錐蟲，竟然會罔顧DNA序列的改變，修改其RNA序列，只求保留原始的意義。而且線粒體有一些不符合通過基因密碼的例外，這同樣可以解釋為：盡管其DNA序列出現了變化，它們仍企圖維持基因的原始意義。

考慮這一切，我們可以說，之所以要有兩種性別，是因為雙基因體系統需要線粒體和細胞核基因的密切配合。如果配合得不好，就會妨害呼吸作用，而且細胞凋亡和發育異常的風險也會大幅增加。有兩項因素持續地在扯著配對精確度的后腿：一是線粒體DNA遠高過一般的突變率，二是細胞核基因每一代都會被性打散重組。為了確保每一代的配對盡可能的完美，讓一組線粒體基因和一組細胞核基因進行配合測試是必要的。這說明了為什么線粒體基因必須只來自親代中的一方。如果它們來自雙親，那就會有兩組線粒體基因和一組細胞核基因配對。這就象是讓兩個體格不同的女人搭配同一個男人，三個人一起跳交際舞。不管他們的個人表現多有水準，這亂舞的三人組很容易就會摔得十二腳朝天。要跳出真正的代謝華爾茲只需要兩個舞伴——一個線粒體，以及一套核基因。

這個答案有兩個重要的意涵。首先，它輕易地納入了既有的模型，同時也解釋了先前在人類演化研究時注意到的明顯異數。要讓一組線粒體基因體和一組細胞核基因體配對，線粒體基因體（普遍來說）必須遺傳自單一親代，單親遺傳的傾向就是這樣出現的。如果雙親都會遺傳線粒體，那就很容易妨害呼吸作用的效率，因為這兩個線粒體族群被迫和同一個細胞核共舞。如果不同的線粒體基因彼此競爭，情況還會更惡化，就像怎么沖突理論所說的那樣。然而請注意，某種程度的異質性和重組還是合理的，因為有時這反而可能提供最好的基因體配對。這可以解釋人類演化研究的意外發現（異質體、重組還有天擇篩選）。最重要的角度不是線粒體族群的《純粹》，而是線粒體基因在細胞核背景上的作用效率如何。

第二，雙重控制假說給了天擇一個下面的依據。自私沖突理論的一個問題是，篩選只能用來淘汰基因體沖突的負面結果。然而我們發現，在很多狀況下，異質體的存在也不會使兩個基因體有明顯的競爭——例如被子植物、某些真菌，還有蝙蝠。如果基因體競爭的負責影響有限，那為什么天擇通常會偏好單親遺傳？假如單親遺傳大多數的時候都主動帶來益處，而不僅僅是偶爾可以減輕壞處，就會造就這樣的現象。雙重控制理論提供了一個很好的理由，說明現狀為什么會是如此：最適個體的線粒體DNA通常只遺傳自母親，因為這么做能使細胞核和線粒體的基因體完成最好的配對。而如果子代中的最適者往往只從雙親中的一方繼承線粒體基因，我們就已完成了兩性的條件：雌性供應線粒體，雄性通常則不會。

所以，篩選是在何處作用，又是如何作用，才能確保細胞核和線粒體基因之間的和諧呢？可能的答案是：發生在雌性胚胎的發育過程中，那時絕大多數的卵細胞，或是卵母細胞，都會死于細胞凋亡。最適細胞顯然通過了一個篩選線粒體功能的瓶頸。雖然我們對于這個瓶頸的運作方式幾乎一無所知，瓶頸的存在本身也還有爭議，但其概要完全符合雙重控制假說的預測。篩選卵母細胞的標準，似乎是它們的線粒體在細胞核背景上的運作狀況。

線粒體的瓶頸

受精卵（合子）內含有大約十萬個線粒體，其中百分之九九點九九都來自母親。在胚胎發育的最初兩周，合子會分裂數次，形成胚胎。每一次分裂，線粒體都會被分配到子細胞中，但它們本身不會積極地分裂，而是著靜止的狀態。因此在妊娠的初期，發育中的胚胎只能拿承襲自合子的十萬個線粒體湊合著使用。在線粒體終于開始分裂之前，大部分細胞內的線粒體數目都已經減為數百個。如果它們的功能不足以支撐發育所需，胚胎便會死亡。能量衰竭造成的早產比例有多少？這點不得而知，但能量不足，的確造成了許多線粒體在細胞分裂時無法順利分開，導致染色體的數目異常，例如三染色體癥（同種染色體有三條，而非一對）。這些異常胚胎幾乎都無法發育足月；實際上只有二十一號三染色體癥（二十一號染色體有三條）癥狀比較輕微，能夠產下活胎；即便如此，帶著這種異常出生的嬰兒會患有唐氏癥。

在雌性的胚胎中，可辨識的卵細胞（原始卵母細胞）最早出現在發育的第二到第三周。這些細胞究竟含有多少線粒體，答案眾說紛紜，估計的范圍從十個以下到兩百個以上。最具權威性的研究來自澳洲的生殖專家約翰遜，他的答案接近這個范圍的下限。不論如何，這便是線粒體瓶頸的起點，最好的線粒體會通過這個過程脫穎而出。如果我們依舊堅持遺傳自母親的線粒體彼此完全相同，這個步驟就會顯得莫名其妙，然而，取自同一個卵巢的不同卵母細胞，其線粒體序列其實擁有驚人的多元性。貝瑞特以及他在紐澤西州圣巴拿巴醫療中心的同事，在他們的研究中證明，在一名正常女性的身上，半數的未成熟卵母細胞都含有變異的線粒體DNA。這些變異大部分是遺傳得來的，因此，早在發育中雌性胚胎的未成熟卵巢中，它們一定就已經存在了。更重要的是，這種程度的多樣性是篩選后留下的結果，那么在發育中的雌性胚胎，也就是篩選進行的地方，線粒體序列想必更是五花八門。

篩選是怎么運作的呢？瓶頸意味著每個細胞只會有幾個線粒體，這樣它們比較可能都擁有同樣的線粒體序列。不只線粒體的數目變少，而且每個線粒體只會有一套染色體，不像平常那樣有五到六份拷貝。這樣的限制排除了濫竽充數的可能，有效地將線粒體的所有缺陷赤裸裸地展示出來，把它們的不足之處放大，讓這些缺陷可以被偵測出來，然后將它們移除。然后下一步是增殖，迅速擺脫瓶頸的限制。在建立起單一純系線粒體和核基因之間的配對后，有必要測試一下它們合作的狀況。測試的時候，細胞和它們的線粒體都必須分裂，而這就得仰賴線粒體和細胞核雙方的基因。在電子顯微鏡的觀察下，線粒體的行為相當引人注目，它們圍繞著細胞核，就像一條珠鏈。這種不尋常的配置結構，一定表示線粒體與細胞核之間進行著某種對話，但目前我們對此幾乎一無所知。

在妊娠的前半期，胚胎內的卵母細胞經過復制，從第三周時的一百個進展到五個月時的七百萬個（增加約2的十八次方倍）。每個細胞內的線粒體數目攀升至約一萬個，所有生殖細胞內加起來約有三百五十億個線粒體，大規模地增加了線粒體的基因體。接著便是篩選。篩選如何運作我們并不清楚，但到了出生時卵母細胞的數量已從七百萬降為兩百萬，整整耗損了五百萬個卵細胞（多么驚人！），接近總數的四分之三。損耗的速度在出生之后減緩，不過等到初經來潮的時候也只剩下三十萬個卵母細胞了；到了四十歲，也就是卵母細胞的生育能力急劇下降時，只剩下兩萬五千個。在此之后，數量以指數曲線下滑，直到停經。胚胎的數百萬個卵母細胞之中，總共只有大約兩百個會在女性的育齡期間通過排卵排出。我們很難不去相信這其中有某種形式的競爭存在；只有最好的那些細胞會勝出，成為成熟的卵母細胞。

的確有些現象暗示凈化篩選正在進行。剛剛提過，正常女性卵巢里半數的未成熟卵子，其線粒體序列都有錯誤。這些未成熟的卵只有一小部分會順利成熟，而成熟的卵中又只有一部分會成功受精發育為胚胎。我們不知道什么在篩選最好的卵，不過我們知道，在早期胚胎中，線粒體的錯誤會一路下降，最后剩下大約百分之二十五。有一半的故障已被排除，這暗示其間確實發生過某種篩選。當然，大部分的胚胎也無法發育成熟（絕大多數在妊娠的最初幾周就會死亡），原因為何我們依舊是不知道。盡管如此，我們知道新生兒線粒體的突變發生率，相比于早期胚胎是非常低的，這暗示著肅清故障線粒體的行動確實曾發生過。此外還有其他間接證據顯示了線粒體篩選的存在。舉例來說，如果卵母細胞的篩選代理了作用在成體身上的天擇，以防白白浪費制造成體所需的龐大投資，那么，估計那些在少數后代身上投下最多資源的物種，應該會有最好的《過濾網》，用來篩選最高品質的卵母細胞——因為要是出了差錯，它們的損失會最慘重。事實似乎確實是這樣。子嗣最少的物種，它們的線粒體瓶頸也最嚴苛（每個成熟卵母細胞中的線粒體數目最少），在發育過程中被淘汰的卵母細胞也是最多的。

雖然不知道這番篩選如何作用，但我們很清楚，失敗的卵母細胞會死于細胞凋亡，而細胞凋亡當然會牽涉到線粒體。注定要死的卵母細胞，可能可以靠著注入更多的線粒體而保留下來，而這正是卵質轉移的基礎，我們之前曾提過這個技術。這個粗糙的伎倆確實可以避免細胞凋亡，這暗示卵母細胞的命運的確取決于能量的可得性，而且是否能發育足月的確和ATP的含量普遍有關聯性。如果能量水平不足，細胞色素c就會被從線粒體釋放，而卵母細胞便會執行細胞凋亡。

總而言之，有很多引人的線索顯示，在卵母細胞內會發生針對線粒體和核基因的雙重控制系統所進行的篩選，雖然目前幾乎沒有直接證據。這是貨真價實的二十一世紀科學。可是，如果能證明卵母細胞是測試線粒體運作效能的場所，會被用來測試它們與核基因的配合狀況，那這就會是個很好的證據，可證明兩性的存在是為了確保細胞核和線粒體是否能配合得天衣無縫。現在，我們已經根據線粒體的性能選出了一個卵母細胞，最不想要的就是有大量的精子線粒體加進來搗亂，因為它們適應的是不一樣的細胞核背景，會擾亂既有特別關系。

關于卵母細胞的線粒體和細胞核基因之間的關系，還有很多是我們所不知道的，但若主角是另外一些比較老的細胞，我們則對這層關系知之甚詳。在老化的細胞中，線粒體基因累積了許多突變，雙基因體控制便會開始崩壞。呼吸的效能下滑，自由基的滲漏增加，而線粒體開始引發細胞凋亡。這些細微的變化隨著我們的老化而愈演愈烈。我們的能量減少了，我們愈來愈容易罹患各式病癥，我們的器官縮小枯萎。在第七章，我們將會看見，線粒體不只對我們生命誕生至關重要，對其尾聲亦然。

2024-07-06 16:41:13